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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. September 2014

Nicht-interventionelle Studien (NIS) tragen zur Qualitätssicherung bei

Nicht-interventionelle Studien (NIS) sind nicht nur ein geeignetes Instrument, um die Umsetzung von Leitlinien in der klinischen Praxis zu prüfen, sondern auch zur Generierung wissenschaftlicher Daten zu Effektivität und Verträglichkeit bei unterschiedlichen Patientengruppen in der Standardanwendung von Arzneimitteln. Als Anbieter onkologischer Generika führt die Lapharm GmbH nicht-interventionelle Studien in den Bereichen der gynäkologischen, urologischen und internistischen Onkologie in großer Breite und hoher Qualität durch. Diesen wissenschaftlichen Anspruch unterstrich die Anwesenheit namhafter Experten auf dem Gebiet der gynäkologischen und urologischen Onkologie sowie der Tumorbiologie auf einem interdisziplinären Studientreffen der Lapharm im vergangenen September. Diskutiert wurden neben Möglichkeiten zur Verbesserungen bei der Durchführung der NIS auch neueste Erkenntnisse beim metastasierten Mammakarzinom und fortgeschrittenen Prostatakarzinom sowie in der onkologischen Diagnostik.

"Anwendungsbeobachtungen und nicht-interventionelle Studien haben ein Imageproblem und werden in der Öffentlichkeit und den Medien häufig mit Korruption in Verbindung gebracht", konstatierte Dr. Ingo Schneider, Fachanwalt für Medizinrecht, Bremen, der die rechtlichen Rahmenbedingungen bei Dokumentationserhebungen erläuterte. 2010 hatte die Antikorruptionsorganisation Transparency International sogar ein Verbot von Anwendungsbeobachtungen gefordert. Laut Arzneimittelgesetz (AMG) § 4 sind nicht-interventionelle Prüfungen Untersuchungen, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden; dabei folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis sowie der jeweiligen Zulassung. Dagegen ist die klinische Arzneimittelprüfung per Definition interventionell. Die Arzneitherapie ist dann Vorgabe des Prüfplanes und nicht Ergebnis der Therapieentscheidung im Arzt-Patient-Verhältnis. Schneider verwies allerdings auf Unbedenklichkeitsprüfungen, zu denen alle Prüfungen zu einem zugelassenen Arzneimittel zählen, die durchgeführt werden, um ein Sicherheitsrisiko zu ermitteln oder zu bestätigen. Sie können von der Zulassungsbehörde auch nach der Zulassung angeordnet werden. Außerdem können sich Auflagen der Zulassungsbehörde zur fortwährenden Prüfung nach der Zulassung des Arzneimittels auch auf die Wirksamkeit beziehen. In diesem Fall müssen Wirksamkeitsstudien nach der Zulassung durchgeführt werden. Unzulässig seien nicht angeordnete Unbedenklichkeitsprüfungen dann, wenn damit der Produktabsatz gefördert werden soll und die Vergütung für "Prüfärzte" unverhältnismäßig ist, erläuterte Schneider. Eine korrekt durchgeführte NIS dient der Erfassung der Verträglichkeit einer Therapie und der Abbildung der klinischen Routine. Sie ist Teil der Prüfung eines Arzneimittels und kein Marketinginstrument.

Möglichkeiten der intrazellulären Signalinhibition beim Mammakarzinom

Prof. Dr. med. Diana Lüftner, Berlin, gab im Rahmen des Studientreffens einen Überblick über Möglichkeiten der Beeinflussung intrazellulärer Signaltransduktionswege beim metastasierten Mammakarzinom mittels uPA- oder Cyclin D-Inhibition sowie mit Iniparib und mTOR-Inhibition bei HER2-positiven und HER2-negativen Patientinnen. Die Konzentration von uPA (Urokinasetyp-Plasminogenaktivator) im Tumorgewebe wird zur Prädiktion bestimmt, ob eine adjuvante Chemotherapie bei einer individuellen Patientin notwendig ist. In den Behandlungsrichtlinien der American Society of Clinical Oncology (ASCO) wird der uPA-Test mit einem LoE-Grad von 1a empfohlen. Eine auf dem San Antonio Breast Cancer Symposium 2012 vorgestellte Studie hatte bei 132 unbehandelten Patientinnen mit HER2-negativem metastasiertem Mammakarzinom den uPA-Inhibitor Upamostat in Kombination mit Capecitabin mit Capecitabin allein verglichen (Goldstein LJ et al. A randomized double-blind phase II study of the combination of oral WX-671 plus capecitabine vs. capecitabine monotherapy in first-line HER2-negative metastatic breast cancer (MBC). Cancer Res 2012; 72(24 Supplement): P5-20-01). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), das sich im Kombinationsarm von 7,5 Monaten in der Kontrollgruppe auf 8,3 Monate verlängerte. Allerdings war kein Primärgewebe zur uPA/PAI Bestimmung gewonnen worden. "Diese Studie kann als Prototyp einer schlechten klinischen Studie gelten", kommentierte Lüftner.

Im Bereich der Cyclin D-Inhibition wurde der Kinase 4/6 Inhibitor PD0332991 bei Patientinnen mit Östrogenrezeptor-positivem, HER2-negativem Mammakarzinom in Kombination mit Letrozol mit alleinigem Letrozol verglichen (Finn RS, et al: Results of a randomized phase 2 study of PD 0332991, a cyclin dependent kinase (cdk) 4/6 inhibitor in combination with letrozole alone for first-line treatment of ER+/HER2- advanced breast cancer. 2012 San Antonio Breast Cancer Symposium. Abstract S1-6. Presented December 5, 2102). Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich im Kombinationsarm hochsignifikant von 7,5 auf 26,1 Monate, allerdings wurde im Kombinationsarm eine sehr starke, wenn auch gut zu kontrollierende Hämatotoxizität beobachtet.

Von Iniparib hatte man zunächst angenommen, es handele sich um einen PARP-Inhibitor. Mittlerweile ist klar, dass Iniparib in den Elektronen-Stoffwechsel eingreift. In der PrECOG-Studie war Iniparib bei Patientinnen mit neu diagnostiziertem tripel-negativem Mammakarzinom oder bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutation der Tumorstadien I-III A in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin als neoadjuvante Therapie untersucht worden (Telli ML et al. J Clin Oncol 2013;31: (suppl; abstr 1003). Primärer Endpunkt war die pathologische Complete Response (pCR). Allerdings war das Patientenkollektiv sehr inhomogen, die pCR-Raten fielen in den sehr kleinen Subgruppen sehr unterschiedlich aus.

Auf Basis der Ergebnisse der Phase-III-Studie BOLERO-3 (Breast cancer trials of OraLEveROlimus-3), in der die Kombination vom Trastuzumab und Vinorelbin +/- Everolimus bei 572 Taxan-vorbehandelten und Trastuzumab-resistenten Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem HER2-positiven Mammakarzinom untersucht worden war (André F., et al. Everolimus for women with trastuzumab-resistant, HER2-positive, advanced breast cancer (BOLERO-3): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:580-91), sah Lüftner keine Rationale für den Einsatz der teuren Dreifachkombination mit dem mTOR-Inhibitor. "Zwar wurde das progressionsfreie Überleben signifikant verlängert, jedoch zeigten sich bei anderen Parametern keine Verbesserungen und bisher konnte kein Vorteil beim Gesamtüberleben gezeigt werden." Lüftner verwies auf den Therapiealgorithmus von Martine Piccart bei Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom ohne Hirnmetastasen nach dem Trastuzumab-sensible Patientinnen in der Erstlinie die Dreifachkombination mit Docetaxel, Trastuzumab und Pertuzumab, gefolgt von T-DM1, gefolgt von Trastuzumab plus Lapatinib in der Drittlinie, gefolgt von Lapatinib plus Capecitabin erhalten sollten. Bei Trastuzumab-resistenten Patientinnen sollte bereits in der Erstlinie T-DM1 eigesetzt werden.

Neue Therapieoptionen beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom

Obwohl heute zum Teil sehr lange Überlebenszeiten erreicht werden können, ist die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms noch immer palliativ. Die Manipulation des Testosteron-Serum-Levels im Sinne einer peripheren Testosteron-Blockade führt zwar zu einer vorläufigen Wachstumseinschränkung eines Prostatakarzinoms, vermag die Krankheit selbst aber nicht zu heilen, erläuterte PD Dr. med. Peter J Goebell, Erlangen. Jedoch hat sich das biologische Verständnis des Prostatakarzinoms, v.a. das Verständnis der Rolle des Testosterons im Krankheitsgeschehen, in den letzten Jahren gewandelt. Serum-Testosteron scheint als Wachstumspromotor nicht die früher angenommene Rolle zu spielen, vielmehr sei der intraprostatische Dihydrotestosteron (DHT)-Level von entscheidender Bedeutung für das Fortschreiten der Erkrankung, erklärte Goebell.

Neueste Erkenntnisse zeigen, dass das fortgeschrittene Prostatakarzinom auch nach primärer Hormonmanipulation und kompletter Hormonblockade teilweise hormonell empfänglich bleibt. "Die Beobachtung, dass das fortgeschrittene Prostatakarzinom trotz eines Testosteron-Levels auf Kastrationsniveau weiter wächst, bedeutet aus heutiger Sicht nicht mehr, dass die Erkrankung einer Hormon-Manipulation nicht mehr zugänglich wäre", sagte Goebell. "Bestimmte Tumorzellen sind anscheinend in der Lage, eigenes DHT de novo zu synthetisieren", so Goebell weiter. Diese Erkenntnis macht ein Überdenken der Begriffe "hormonrefraktär"/"hormonresistent" oder "kastrationsresistent"/"kastrationssensitiv" notwendig und birgt auch eine therapeutische Implikation. Nach dem Ausreizen der bisherigen anti-hormonellen Maßnahmen steht heute neben der Chemotherapie mit Docetaxel die fortgeführte Hormonmanipulation zur Verfügung. In der Interimsanalyse der Phase-III-Studie COU-AA-302 verbesserte der seit Oktober 2011 zunächst nach Versagen von Docetaxel zugelassene Androgen Biosynthese-Inhibitor Abirateron bei chemotherapienaiven Patienten mit metastasiertem kastrationsresistenten Prostatakarzinom das radiologische progressionsfreie Überleben bei allen Patientensubgruppen signifikant, was zur Indikationserweiterung führte. Seit September 2013 ist Enzalutamid für das metastasierte kastrationsresistente und Docetaxel-refraktäre Prostatakarzinom zugelassen, das mehrere Schritte im Androgenrezeptor-Signalweg inhibiert. Auch der CYP17-Inhibitor TAK 700 greift in die Steroid-Biosynthese beim kastrationsresistenten Prostatakarzinom ein. Als chemotherapeutische Optionen stehen Docetaxel und nach Docetaxel-Vorbehandlung Cabazitaxel zur Verfügung sowie verschiedene Kombinationen von Docetaxel mit zielgerichteten Substanzen, die aber bisher alle enttäuschende Ergebnisse zeigten, so Goebell. Auch die Nuklearmedizin, die bisher vor allem zur Schmerzbekämpfung und bei ossären Metastasen eingesetzt wurde, entwickelt sich mit Strontium-89, Samarium-153 und Radium-223 zu einem sehr spannenden Gebiet beim fortgeschrittenen Prostatakarzinom. So zeigte zur Behandlung von Knochenmetastasen eingesetztes Radium-223 auch einen Benefit für das Gesamtüberleben. Zu den neuen molekularen Therapien gehören Dasatinib und Cabozantinib. "Für das kastrationsresistente Stadium steht uns heute eine Reihe von Substanzen zur Verfügung. Unklar ist allerdings die optimale Reihenfolge, in der sie eingesetzt werden sollten", fasste Goebell zusammen. Kombinationen hätten bisher keine Vorteile gezeigt.

Onkologische Diagnostik: Zirkulierende Tumorzellen im Visier der Forschung

Die Disseminierung von Tumorzellen ist ein Schlüsselereignis in der Krebsbiologie. Allerdings können Metastasen völlig andere genetische Charakteristika aufweisen als der Primärtumor, und auch Metastasen an verschiedenen Lokalisationen im Körper können sich unterscheiden. Insofern wird deutlich, dass eine Therapieentscheidung nicht allein auf den pathologischen Charakteristika des Primärtumors basieren darf und auch die Biopsie einer singulären Metastase nicht ausreichend ist. "Hier kommt die Liquid Biopsy ins Spiel, die zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blut analysieren kann", sagte Prof. Dr. med. Klaus Pantel, Institut für Tumorbiologie, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf. "Bereits eine zirkulierende Tumorzelle hat Einfluss auf das krankheitsfreie Überleben", so Pantel weiter. Derzeit laufen über 400 registrierte klinische Studien, in denen zirkulierende Tumorzellen im peripheren Blut (circulating tumor cells, CTC) als Biomarker verwendet werden. Eine technologische Herausforderung ist hierbei die Entwicklung von Methoden, um einzelne zirkulierende Tumorzellen im Blut nachzuweisen. Die Analysemethoden zur Identifizierung und Typisierung der CTCs bestehen aus einer Kombination komplexer CTC-Anreicherungsmethoden und CTC-Detektionsmethoden. Automatisierte Detektionssysteme für eine reproduzierbare CTC-Detektion sind in der Entwicklung. "Für die Therapie unserer Patienten relevant ist vor allem die Frage, ob die Effektivität einer adjuvanten Therapie überwacht werden kann und welche Tumorzellen die Therapieansätze überstehen und Resistenzmechanismen entwickeln", sagte Pantel. Zu den Zielen der Forschung an zirkulierenden Tumorzellen gehörten neben der Abschätzung des Risikos und Therapiebedürftigkeit des individuellen Patienten auch die Identifikation therapeutischer Zielstrukturen für biologische Therapien und ein besseres Verständnis der Biologie der frühzeitigen Tumorzellstreuung und -dormanz bei Krebspatienten.

Chemotherapie bei adipösen Patienten nicht unterdosieren

Die Dosierung von im Rahmen einer Chemotherapie verabreichten Zytostatika erfolgt in der Regel auf Basis der Körperoberfläche. Eine Unterdosierung kann ein reduziertes DFS und OS in der kurativen Situation zur Folge haben. Auch übergewichtige Patienten sollten deshalb eine vollgewichtsdosierte Chemotherapie erhalten, forderte Prof. Dr. med. Diana Lüftner im Rahmen des Updates zu verschiedenen laufenden NIS. Nur eine ausreichende Dosierung sichere eine optimale Effektivität der Therapie. "Es gibt keine Evidenz, dass eine vollgewichtsdosierte Therapie die kurz- oder langfristige Toxizität erhöht", betonte Lüftner. Auch eine Erhöhung des Risikos einer schweren Hämatotoxizität der Therapie müsse nicht befürchtet werden. Auch die ASCO-Leitlinien empfehlen eine vollgewichtsbasierte Dosierung der Zytostatika, vor allem bei einer potentiell kurativen Therapie (Griggs JJ et al. J Clin Oncol 2012; 30:1553-61). Die Empfehlung gilt auch bei Patienten mit krankhaftem Übergewicht. Fixe Dosierungen sollten Carboplatin und Bleomycin vorbehalten sein. Um die Neurotoxizität zu reduzieren, sollte die Maximaldosis von Vincristin von 2,0 mg im Rahmen der Regime CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) und CVP (Cyclophosphamid, Vincristin, Prednison) nicht überschritten werden. Die Teilnehmer des Studientreffens stimmten überein, dass neue bzw. überarbeitete Therapierichtlinien zügig Eingang in den klinischen Alltag finden sollten. Nicht-interventionelle Studien, wie sie der BNGO durchführt, sind ein geeignetes Instrument, um die Umsetzung der Leitlinien auch in der täglichen onkologischen Routine abzubilden.

Petra Ortner

Quelle: Quelle: Studientreffen Nicht-interventionelle Studien (NIS) von Lapharm vom 13.-15. September in Bad Aibling
 
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