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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Dezember 2015

Neuroendokrine Neoplasien: Aktuelle Themen der ENETS

Beim 10. interdisziplinären NEN-Symposium wurden aktuelle Kontroversen der NEN-Behandlung, die in der ENETS diskutiert werden, vorgestellt (1). Bei der Tumorklassifikation wird voraussichtlich zur Abgrenzung von pNET G1 und G2 künftig ein höherer Cut-off des Ki67-Wertes empfohlen werden (1). Auch NEC G3 sollten künftig über den Ki-67-Wert weiter unterteilt werden (1). Die ENETS-Guidelines empfiehlt Octreotid LAR bei metastasierten, nicht- resektablen NET des Mitteldarms (G1/G2; funktionell aktive sowie inaktive) als antiproliferative Therapie (2). Beim progredienten, metastasierten, nicht-resektablen pNET (G1/G2) stellt Everolimus eine der empfohlenen „Targeted Therapies“ dar (2).

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Derzeit diskutieren Experten der European Neuroendocrine Tumor Society (ENETS) diverse Themen der NEN-Therapie. Beim 10. interdisziplinären NEN-Symposium von Novartis Oncology gab Professor Kjell Öberg, Universität Uppsala, Schweden, einen Einblick (1). Eine der Kontroversen betreffe die bisherige Empfehlung, GEP-NET mit Grad 1 (G1) generell anhand eines Ki67-Cut-off-Wertes ≤2% von G2 zu differenzieren (nach WHO-Klassifikation 2010 (3)). Nach interner ENETS-Diskussion bestehe bei der Untergruppe der pankreatischen NET (pNET) Änderungsbedarf. Denn es wurde gezeigt, dass sich bei ihnen die Grade G1 und G2 beim Cut-off-Wert ≤2% nicht signifikant im Progressionsrisiko unterscheiden (4). Mit einem Cut-off von 5% hingegen ließen sich prognostisch signifikant unterschiedliche Gruppen definieren (4,5), weswegen dieser Wert voraussichtlich in Zukunft für die Abgrenzung pNET G1 bzw. G2 empfohlen werde. Der Ki67-Wert sei auch Gegenstand der Diskussion bei der Klassifikation von NEC G3: Hier zeichne sich ab, dass diese künftig in eine Gruppe mit Ki67-Werten <55% bzw. >55% eingeteilt werden sollten. Denn in der Nordic NEC-Studie, in der Patienten mit gastrointestinalen NEC G3 mit Kombinationen verschiedener Zytostatika behandelt wurden, zeigte sich bei Ki67-Werten ≥55% ein wesentlich günstigeres Ansprechen (gemessen mittels PR/CR) von 42% gegenüber Teilnehmern mit geringeren Ki67-Werten (15%) (6). Zudem gibt es Hinweise, dass innerhalb der großzelligen gastrointestinalen NEC G3 eine Untergruppe gut differenzierter Tumoren existiert, die im Vergleich zu NEC G3 tendenziell niedrigere Ki67-Werte aufweist (>20% bis <50%), Somatostatinrezeptoren exprimiert und ein günstigeres Gesamtüberleben hat (7). Diese Erkenntnisse könnten bei diesen Tumoren, die als NET G3 bezeichnet werden, künftig einen Einfluss auf die Therapie haben (1).
 
Therapie bei fortgeschrittenen NET des Mitteldarms

Für die antiproliferative Therapie von metastasierten, nicht-resektablen, funktionell aktiven und inaktiven NET des Mitteldarms (G1/G2) empfiehlt die Leitlinie der ENETS Octreotid LAR (2). In der Phase III-Studie PROMID (n=85) verlängerte Sandostatin® LAR® (Octreotid LAR) das progressionsfreie Intervall (TTP) bei therapienaiven Patienten mit lokal inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten, funktionell aktiven oder inaktiven neuroendokrinen Tumoren/Karzinomen mit Primärtumor entweder im Mitteldarm oder unbekannter Lokalisation im Vergleich zu Placebo von median 6,0 Monate auf 14,3 Monate (konservative ITT-Analyse) (8). Das Progressionsrisiko wurde unter Octreotid LAR signifikant um 66% gesenkt (HR=0,34; 95%-KI: 0,20-0,59; p=0,000072). Auf der PROMID-Studie basiert die 2014 erfolgte Zulassungserweiterung (9) für Octreotid LAR. Octreotid LAR ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms oder unbekannter Primärlokalisation, wenn Primärlokalisationen außerhalb des Mitteldarms ausgeschlossen wurden. Außerdem ist Octreotid LAR zur Behandlung von Symptomen, die mit funktionell aktiven gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren assoziiert sind, z. B. Karzinoide mit Merkmalen des Karzinoidsyndroms, zugelassen (10).
 
pNET: Everolimus gefolgt von Chemotherapie, oder vice versa?

Die ENETS empfiehlt in ihren Guidelines die zielgerichtete Therapie mit Everolimus oder Sunitinib bei progredienten, metastasierten, nicht-resektablen G1/G2-NET des Pankreas nach Versagen einer Chemotherapie (2). Sie betont zudem, dass in ausgewählten Fällen eine Behandlung mit Targeted Therapy (Everolimus oder Sunitinib) als Firstline-Therapie – vor Chemo- oder auch loko-regionärer Behandlung – in Betracht gezogen werden kann. Genannt werden hier eine symptomatische Erkrankung mit großer Tumormasse, eine Unverträglichkeit der laufenden Therapie, oder Fälle, die für Chemotherapie oder lokoregionale Behandlung ungeeignet sind. Die von der ENETS unterstützte randomisierte SEQTOR-Studie (11) vergleicht derzeit einen Therapiestart mit Everolimus mit einer Chemotherapie bei primär unbehandelten Patienten mit progredienten pNET G2.
 
In der für Everolimus (Afinitor®) zulassungsrelevanten Phase-III-Studie RADIANT-3 wurden 410 Patienten mit fortgeschrittenen (nicht-resezierbaren oder metastasierten), gut oder mäßig differenzierten pNET und radiologisch nachgewiesener Progression randomisiert und doppelblind mit 10 mg/Tag Everolimus (n=207) oder Placebo (n=203), jeweils zusammen mit „best supportive care“, behandelt. Everolimus verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) vs. Placebo signifikant von 4,6 auf 11,0 Monate und erreichte den primären Endpunkt (12). Das Risiko der Tumorprogression reduzierte sich signifikant um 65% (HR=0,35; 95%-KI: 0,27-0,45; p<0,001). Everolimus ist zur Behandlung inoperabler bzw. metastasierter, gut oder mäßig differenzierter pNET bei erwachsenen Patienten mit progressiver Erkrankung zugelassen (13).
Weitere Informationen finden Sie unter www.leben-mit-net.de.
 

Novartis Oncology
Literatur:

(1) Prof. Dr. Kjell Öberg: „Controversies in the Therapy of Neuroendocrine Neoplasia“, Vortrag auf dem 10. interdisziplinären NEN-Symposium, München, 6. November 2015. Veranstalter: Novartis.
(2) Pavel M et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinol 2012; 95:157176.
(3) Rindi G et al.: Nomenclature and classification of neuroendocrine neoplasms of the system. In Bosman FT, Carneiro F, Hruban RH, Theise ND (eds.): WHO classification of tumors of the digestive system. Lyon: IARC 2010; 13-14.
(4) Panzuto F et al.: Metastatic and locally advanced pancreatic endocrine carcinomas: analysis of factors associated with disease progression. J Clin Oncol 2011; 29(17):2372-2377.
(5) Scarpa A et al.: Pancreatic endocrine tumors: improved TNM staging and histopathological grading permit a clinically efficient prognostic stratification of patients. Mod Pathol 2010; 23(8):824-833.
(6) Sorbye H et al.: Predictive and prognostic factors for the treatment and survival in 305 patients with advanced gastrointestinal neuroendocrine carcinoma (WHO G3): the NORDIC NEC study. Ann Oncol 2013; 24(1):152-160.
(7) Vélayoudom-Céphise F-L et al.: Are G3 ENETS neuroendocrine neoplasms heterogeneous? Endocr Relat Cancer 2013; 20(5): 649-657.
(8) Rinke A et al.: PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27(28):4656-4663.
(9) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Referrals_document/Sandostatin_LAR_30/WC500169357.pdf. Letzter Aufruf: 09. Dezember 2015.
(10) Fachinformation Sandostatin® LAR®, Stand: Dezember 2014.
(11) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02246127.
(12) Yao JC et al. Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. N Engl J Med 2011; 364:514-523.
(13) Fachinformation Afinitor®, Stand: März 2015.

 
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