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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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21. Januar 2014

Neues zur Stammzelltransplantation: Optimierte Konditionierungsregime mit Thiotepa

Die Stammzelltransplantation stellt für viele Patienten mit aggressiven hämatologischen Neoplasien die einzige kurative Chance dar. Den aktuellen Stand der Forschung und die klinische Umsetzung stellten Experten im Rahmen eines Symposiums bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie 2013 in Wien vor. Die Optimierung der Konditionierungsregime stellt hierbei eine wichtige Zielgröße dar. Der zu den Alkylanzien zählende und liquorgängige Wirkstoff Thiotepa bietet aufgrund seiner guten Relation aus Effektivität und Verträglichkeit die Chance der Intensivierung der Zytostatika-Dosis ohne schwerwiegende Zunahme der Toxizität.

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Die Rolle der Stammzelltransplantation bei hämatologischen Neoplasien

Die Stammzelltransplantation (SZT) kann mit vom Patienten selbst gewonnenen Stammzellen (autologe SZT) oder mit Stammzellen von einem gesunden Spender (z.B. Geschwister, allogene SZT) durchgeführt werden. Bei der allogenen SZT können die fremden hämatopoetischen Stammzellen zudem dazu beitragen, residuelle Tumorzellen zu zerstören ("Graft versus Tumor" (GvT) Effekt). Einen Überblick über aktuelle Entwicklungen bei der Stammzelltransplantation gab Prof. Dr. med. Jürgen Finke, Freiburg. Eine Studie der "European Group for Blood and Marrow Transplantation" (EBMT) zeigt, dass die Häufigkeit sowohl autologer als auch allogener SZT zunimmt (Passweg JR et al. Bone Marrow Transplantation 2012;47:906-923). Bei hoch und niedrig malignen Lymphomen sowie beim Multiplen Myelom (MM) ist eine starke Zunahme der autologen SZT zu verzeichnen. Eine allogene SZT wird zunehmend bei akuter myeloischer Leukämie (AML), bei akuter lymphatischer Leukämie (ALL), beim myelodysplastischen Syndrom (MDS) und beim myeloproliferativen Syndrom (MPS) eingesetzt, jedoch auch bei Lymphomen, der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem multiplen Myelom (MM). Bei der chronischen myeloischen Leukämie (CML) werden aufgrund der inzwischen existierenden Behandlungsmöglichkeit mit Tyrosinkinase-Inhibitoren allogene SZT heute seltener durchgeführt. Insgesamt hat die Verwendung von Stammzellen unverwandter Spender stark zugenommen. Seit 2008 übersteigt die Anzahl der Fremdspenden die der Spenden durch HLA (Human Leucocyte Antigen)-identische Geschwister.

Moderne Konditionierungsoptionen bei SZT

Zur Vorbereitung auf die SZT wird zunächst eine myeloablative Therapie (Konditionierung) durchgeführt. Bei der Konditionierung zur Elimination der malignen Stammzellen muss vor einer autologen SZT neben dem individuellen Fitnesszustand und Remissionsstand des Patienten vor allem die Dosis-Wirkungsbeziehung berücksichtigt werden. "Hier gilt viel hilft viel", konstatierte Finke und verwies auf die Gefahr eines Rezidivs, das bei der autologen SZT das häufigste zum Tode führende Problem ist. Bei einer allogenen SZT treten hingegen oft Graft-versus-Host-Reaktionen (GvHD) und opportunistische Infektionen auf. Bei der Konditionierung stellen Fitness- und Remissionsstand des Patienten, die Genetik der Erkrankung, die Stammzellquelle, die GvHD-Prophylaxe, das Spenderalter und die Immunsuppression zu berücksichtigende Faktoren dar. Zusätzliches Wirkprinzip bei der allogenen SZT ist der Graft versus Leukämie bzw. GvT-Effekt. Auch die Intensität der Konditionierung - mit reduzierter Konditionierungsintensität (RIC) oder mit myeloablativer Konditionierungsintensität - spielt bei der allogenen SZT eine Rolle. Zu den beeinflussbaren Variablen bei der allogenen SZT gehören auch die Vor- und Nachbehandlung sowie die Supportivtherapie.

Über Jahrzehnte hinweg war die Ganzkörperbestrahlung (Total Body Irradiation, TBI) das wichtigste Therapieprinzip im Rahmen der Konditionierung vor SZT. Inzwischen haben sich die Therapieoptionen weiterentwickelt und bei der autologen SZT erfolgt die Wahl der Konditionierung in Abhängigkeit von der jeweiligen Tumor-Entität. Beim multiplen Myelom erwies sich die Kombination einer TBI mit 140 mg/m2 Melphalan in randomisierten Vergleichen als nicht wirksamer als die Therapie mit 200 mg/m2 Melphalan allein, so Finke. Melphalan ohne TBI führe jedoch zu deutlich weniger Toxizitäten und therapieassoziierten Todesfällen. Bei Lymphom-Patienten hat sich zur Konditionierung vor autologer SZT das BEAM (BCNU, Etoposid, Ara-C, Melphalan)-Schema durchgesetzt.

Primäre ZNS-Lymphome profitieren von Konditionierung mit Thiotepa

Bei primären ZNS-Lymphomen ist BEAM jedoch im Vergleich mit besser liquorgängigen Therapieschemata unterlegen. Finke verwies hier auf die sehr gute ZNS-Wirksamkeit von Thiotepa-/ Busulfan-/ und BCNU-haltigen Protokollen. "Meiner Erfahrung nach sind bei Patienten mit primären ZNS-Lymphomen Therapien, die gut liquorgängige Substanzen wie Thiotepa, Methotrexat oder Cytarabin (Ara-C) enthalten, von Vorteil." Die Konditionierung mit BCNU und 2 x 5 mg/kg Thiotepa lasse sich sehr gut durchführen. "Bei der von mir behandelten, allerdings noch kleinen, Patientengruppe sehen wir nach inzwischen bis zu 10 Jahren Nachbeobachtungszeit einige Langzeitüberlebende", berichtete Finke.

Die Arbeitsgruppe um Prof. Gerald Illerhaus hatte beim ASH-Kongress 2012 eine Studie von neu diagnostizierten jungen Patienten mit primären ZNS-Lymphomen vorgestellt, die eine Immunochemotherapie aus Methotrexat, Cytarabin, Thiotepa und Rituximab als Induktionstherapie vorsieht (Illerhaus G. et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts 2012: 120: Abstract 302)). Darauf folgt eine Hochdosischemotherapie mit 400 mg/m2 BCNU und 4x5mg/kg Thiotepa mit anschließender autologer SZT. Mit dieser Therapiestrategie konnten überzeugende Ergebnisse erzielt werden: 73 der 76 auswertbaren Patienten sprachen auf die Induktionstherapie an und erhielten eine Konditionierung mit autologer SZT laut Protokoll. Den primären Endpunkt, ein komplettes Ansprechen 30 Tage nach der SZT, erreichten 77% der Patienten, 14% sprachen partiell auf die Therapie an (Gesamtansprechrate 91%). Um die Rolle der Konditionierung bei primären ZNS-Lymphomen zu evaluieren, untersucht nun die sogenannte MATRix-Studie unter Leitung von Prof. Illerhaus den Einsatz von Hochdosischemotherapie vor autologer SZT nach der Induktionstherapie im Vergleich zu konventioneller Immunochemotherapie.

Optimierung der Konditionierung bei allogener SZT

Zur Optimierung der allogenen SZT wurden eine Reihe vergleichender Studien mit unterschiedlichen Konditionierungsstrategien durchgeführt. Die prospektive Kohortenstudie von Bredeson et al. bei mehrheitlich Leukämiepatienten zeigte beispielsweise, dass intravenös verabreichtes Busulfan plus Cyclophosphamid der TBI plus Cyclophosphamid überlegen ist (Bredeson C et al. Blood 2013;122:3871-78). Bei Verwendung von Nabelschnurblut war eine Kombination von Thiotepa, Busulfan und Fludarabin Cyclophosphamid-basierten Regimen insbesondere in frühen Krankheitsstadien signifikant überlegen (Bittencourt, EBMT 2013, oral presentation, abstract 0377).

In der allogenen Transplantation besteht aufgrund des GvT-Effektes die Möglichkeit, die Konditionierung mit verminderter Dosis durchzuführen. Bei der Wahl der Substanzen und deren Dosierung müssen dabei geringere Toxizität aber eventuell erhöhte Gefahr eines Rezidives gegeneinander abgewogen werden. Shimoni et al. (2012) zeigen im Vergleich von Fludarabin/Busulfan 2 (6,4 mg/kg iv) (reduced intensity conditioning RIC) und Fludarabin/Busulfan 4 (12,8 mg/kg iv) (reduced toxicity conditioning RTC), dass die niedrigere Busulfan-Dosis die Transplantat-bedingte-Mortalität nicht wesentlich reduziert. Flu/Bu 2 hat jedoch im Vergleich zu Flu/Bu 4 eine erhöhte Rezidivrate und vermindertes Gesamtüberleben, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung, zur Folge (Shimoni et al. Bone Marrow Transplant. 2012;47:1274-8220). Ziel der Optimierung von Konditionierungsregimen ist es, eine intensive myeloablative Wirkung bei begrenzter Toxizität zu erreichen.

"Insgesamt wird deutlich, dass Dosis und Qualität des Konditionierungsregimes für das Outcome relevant sind und bei der Wahl des Regimes außerdem der Grad der Immunosuppression und das Auftreten von Toxizitäten zu beachten ist", fasst Finke zusammen.

Allogene Transplantation im Rezidiv

Erleiden Patienten nach einer allogenen SZT ein Rezidiv, so stellt sich die Frage, ob die Behandlung medikamentös unter Einschluss neuer Substanzen erfolgen sollte, oder ob eine zweite allogene SZT durchgeführt werden sollte. Christopoulos und Kollegen boten Patienten mit rezidivierter akuter myeloischer Leukämie (AML), die bereits eine allogene SZT erhalten hatten, die bisher nicht übliche Durchführung einer zweiten SZT an (Christopoulos P et al. Bone Marrow Transplant 2013;48:901-907). Das mediane Alter der 58 Patienten lag bei 53 Jahren. Die Konditionierung bestand aus einer Chemotherapie mit reduzierter Intensität mit Fludarabin (90-150 mg/m2) und Thiotepa (15 mg/kg). Nach 3 Jahren betrug die Gesamtüberlebensrate 18%, 13%  überlebten 3 Jahre ereignisfrei. Bei den Patienten unter 65 Jahren, deren Erkrankung frühestens 12 Monate nach der ersten SZT rezidiviert war (n=20), betrug das 3-Jahres-Gesamtüberleben 41% (19-62%), das ereignisfreie Überleben 25%. Junges Alter und eine lange rezidivfreie Zeit nach der ersten SZT verbesserten die Überlebenschancen.

Fazit

Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass die Stammzelltransplantation integraler Bestandteil der therapeutischen Planung bei hämatologischen Neoplasien ist. Die vorgeschaltete myeloablative Konditionierung spielt hierbei eine wichtige Rolle und zahlreiche Studien beschäftigen sich mit der Optimierung der Konditionierungsregime. Aktuell wird die Konditionierung zunehmend auch bei älteren, fitten Patienten eingesetzt. Bei aggressiven Lymphomen sollte diese Therapieform möglichst frühzeitig zum Einsatz kommen. Eine Ergänzung stellen neue Medikamente wie Tyrosinkinase-Inhibitoren und monoklonale Antikörper dar. Eine wichtige Rolle spielen zudem die GvHD-Prophylaxe und zukünftig auch die zellulären Immuntherapien. "Randomisierte Vergleiche verschiedener Konditionierungsprotokolle werden dazu beitragen, die Therapie von Patienten mit hämatologischen Erkrankungen weiter zu optimieren", schloss Finke.

Thiotepa: Unterschätztes Potenzial bei der Stammzelltransplantation

Prof. Dr. med. Andrea Bacigalupo, Genua, Italien, verfügt über langjährige Erfahrung mit Thiotepa im Rahmen der SZT und stellte in seinem Vortrag seine eigenen Langzeitdaten vor. "Sowohl im Mausmodel als auch im klinischen Einsatz an Patienten zeigt Thiotepa eine Reihe von Vorteilen für die Konditionierung vor der Stammzelltransplantation", führte er aus. Er erläuterte, dass diese in der hohen Rate an vollständig anwachsenden Transplantaten (full-donor-engraftment-rate) bei sehr niedriger nicht-hämatologischer Toxizität und guter allgemeiner Verträglichkeit auch bei hohen Dosen von 15 mg/kg Körpergewicht bestehen. "Außerdem verstärkt Thiotepa sowohl die myeloablative als auch die immunsuppressive Wirkung der TBI und von Busulfan vor der allogenen SZT und fördert somit die Zerstörung der leukämischen Knochenmarkzellen und der Lymphozyten", sagte er.

Transplantations-assoziierte Mortalität senken

Die Konditionierung mit Thiotepa plus Cyclophosphamid vor allogener SZT führte bei Patienten mit fortgeschrittener Leukämie zu einer 2-Jahres-Überlebensrate von 57%. Die Rezidivrate lag bei 22% und die Transplantations-assoziierte Mortalität bei 29% (Bacigalupo A et al. Blood 1996;88:353-7). Da die Transplantations-assoziierte Mortalität noch immer ein großes Problem darstellt, untersuchten Raiola und Kollegen ein Konditionierungsregime mit niedrigerer Intensität vor allogener SZT bei Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML, n=15), akuter myeloischer Leukämie (AML, n= 6), Myelodysplasien (n=7) oder chronischer lymphoproliferativer Erkrankung (Raiola AM et al. Br J Haematol 2000;109:716-721). Bei 15 der insgesamt 33 Patienten im Alter von 43-60 Jahren (Median 52) befand sich die Erkrankung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Sie erhielten 10 mg/kg Thiotepa an Tag -5 und 50 mg/kg Cyclophosphamid an den Tagen -3 und -2 (Gesamtdosis 100 mg/kg). Es wurden Stammzellen von HLA-identischen Geschwistern verwendet. 3 Jahre nach der SZT betrug die Transplantat-bedingte Mortalität 22%, die Rezidivrate lag bei 43% und das Überleben betrug 74%. Nach einem medianen Follow-up von 9,7 Jahren lebten noch 58% der Patienten, die Transplantat-bedingte Mortalität betrug 16%, die Rezidiv-bedingte Todesrate 26%. "Das Rezidiv bleibt eines der größten Probleme nach einer Transplantation", interpretierte Bacigalupo die Studienergebnisse.

In einer weiteren Studie, die Bacigalupo bereits auf dem EBMT Meeting 2007 vorgestellt hatte (Bacigalupo A. et al.; 33rd Annual Meeting of the European Group for Blood an Marrow Transplantation Lyon, France, 25.03.2007 - 28.03.2007; P 495), erhielten 374 Patienten im medianen Alter von 48 Jahren (16-67) mit CML und Myelofibrose (n=123), akuter Leukämie (n=120), Myelodysplasien (n=46) oder anderen Erkrankungen (n=85, einschließlich Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) und multipler Myelome) eine allogene SZT. Die Patienten bekamen entweder ein intensitätsreduziertes Konditionierungsregime aus Thiotepa plus Fludarabin oder Thiotepa plus Cyclophosphamid (n=177) oder ein intensiviertes Regime mit denselben Substanzen und zusätzlichem, niedrig dosiertem Melphalan oder niedrig dosierter TBI (n=197). Waren die Donoren HLA-identische Geschwister, bestand die GvHD-Prophylaxe aus Cytarabin A plus Methotrexat, bei alternativen Donoren erhielten die Patienten zusätzlich Anti-Thymozyten-Globulin (ATG).

Das mediane Follow-up betrug 5 Jahre (1-12). Das 10-Jahres-Überleben lag bei 40%, wobei die Krankheitsphase einen signifikanten Effekt hatte: Bei Patienten in erster Remission (CR1, n=221) betrug das 10-Jahres-Überleben 60%, bei Patienten, die mehr als eine Remission hatten (> CR1) nur 30% (n=153). Die Transplantations-assoziierte Mortalität lag bei 29% (18% bei CR1, vs. 36% bei >CR1). "In erster Remission erhält man viel bessere Resultate als bei fortgeschrittener Erkrankung", resümierte Bacigalupo. Die Studie habe keinen signifikanten Benefit darin gezeigt, niedrig dosiertes Melphalan und eine niedrig dosierte TBI hinzuzufügen. "Die Hinzunahme weiterer Substanzen zu Thiotepa und Fludarabin erhöht nur die Transplantations-bedingte Mortalität", erklärte Bacigalupo. Die Kombination aus Thiotepa und Fludarabin erwies sich als effektives myeloablatives Regime und war gut verträglich. Mit Thiotepa-haltigen Intensitäts-reduzierten Regimen wurde ein vielversprechendes Langzeitüberleben bei niedriger Transplantations-assoziierter Mortalität und GvHD-Rate erzielt, wobei das längste Follow-up 12 Jahre betrug.

Einsatz Thiotepa-haltiger Konditionierungsregime in Italien

Thiotepa-, Fludarabin- und Busulfan-haltige Regime finden in Italien eine breite Anwendung in Konditionierungsregimen vor SZT. Exemplarisch dafür stellte Bacigalupo eine weitere Studie vom EBMT-Kongress in Lyon vor (Bacigalupo A. et al.; 33rd Annual Meeting of the European Group for Blood an Marrow Transplantation Lyon, France, 25.03.2007 - 28.03.2007; P 595). Im Rahmen dieser Studie erhielten Leukämie-Patienten eine Konditionierung vor allogener SZT entweder mit Busulfan i.v. und Fludarabin (n= 57) oder Thiotepa i.v. und Cyclophosphamid (n=47). Donoren waren HLA-identische Geschwister. Die Transplantations-assoziierte Mortalität (unter Thiotepa 13%, unter Busulfan 11%, p=0,69) und das Gesamtüberleben waren vergleichbar. Mit einem medianen Alter von 53 Jahren waren die Patienten im Thiotepa-Arm jedoch signifikant älter als die im Busulfan-Arm (Median 47 Jahre). Die Sicherheit und Effektivität einer Intensitäts-reduzierten  Konditionierung gefolgt von einer allogenen SZT prüften Corradini et al. bei Patienten mit rezidivierten/refraktären Lymphomen (indolente Non-Hodgkin Lymphome (NHL): n=63, aggressive NHL: n=61, Mantelzell-Lymphome: n=14 und Morbus Hodgkin: n=32) in einer prospektiven, multizentrischen Phase-II-Studie mit 170 Patienten (Corradini P et al. Leukemia 2007;21:2316-2323). Die Donoren waren Geschwister. Das mediane Follow-up betrug 33 Monate. Die kumulative nicht Rezidiv-bedingte Mortalität nach 3 Jahren lag bei 14%. Akute bzw. chronische GvHD trat bei 35 bzw. 52% der Patienten auf. Das Gesamtüberleben nach 3 Jahren betrug 69% bei indolenten und aggressiven NHL, 45% beim Mantelzell-Lymphom und 32% bei Morbus Hodgkin (p = 0,058). Das Thiotepa-basierte Konditionierungsregime führte zu einem niedrigeren Risiko für Tod oder Progression bei Patienten in kompletter Remission im Vergleich zu Patienten, die vor der SZT nur eine partielle Remission erreicht hatten. Die Ergebnisse bei aggressiven NHL bezeichnete Bacigalupo als ermutigend.

Fazit

"Thiotepa kann bei verschiedenen Entitäten sowie bei Kindern und Erwachsenen und bei jeder Form der allogenen SZT mit HLA-identischen Geschwistern und anderen Donoren eingesetzt werden", erläuterte Bacigalupo die Vielseitigkeit von Thiotepa. Für ihn ist die Dosierung von 10 mg/kg die "magic dose". "Thiotepa besitzt eine geringe Toxizität, so dass es auch bei älteren Patienten über 70 Jahren einsetzbar ist. Die myeloablative Wirkung ist besonders ausgeprägt in Kombination mit Busulfan", resümierte Bacigalupo.

Dr. Petra Ortner, München

Quelle: Symposium der RIEMSER Pharma GmbH "Aggressive hämatologische Erkrankungen wirkungsvoll anpacken: eine TEAM-Arbeit" anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO) vom 18. bis 22. Oktober 2013 in Wien/Österreich
 
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