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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. April 2012

Neues zu Bendamustin vom ASH 2011

Die Bedeutung von Bendamustin in der Therapie maligner Lymphome hat in den letzten Jahren stetig zugenommen. Dies ist in erster Linie auf die Arbeit deutscher Studiengruppen zurückzuführen, da Bendamustin bis vor wenigen Jahren nur in Deutschland verfügbar war. Inzwischen ist Bendamustin in eine Vielzahl von internationalen Studienkonzepten bei unterschiedlichen Lymphom-Entitäten eingebunden. Die Substanz wird auch zunehmend als Kombinationspartner für neue Substanzen evaluiert, wie aktuelle Daten vom Jahreskongress der amerikanischen Gesellschaft für Hämatologie (ASH) vom 10.-13. Dezember 2011 in San Diego zeigen. Insgesamt 22 Beiträge zu Bendamustin wurden beim ASH-Kongress vorgestellt. Zudem fand im Vorfeld ein internationales Falldiskussions-Symposium zu den derzeitigen Herausforderungen im klinischen Alltag bei Non-Hodgkin-Lymphomen und CLL statt. Die präsentierten Fälle zeigten die breiten Einsatzmöglichkeiten von Bendamustin bei hämatologischen Malignomen auf. Ein wesentlicher Vorteil der Substanz ist dabei ihre gute Verträglichkeit, mit der sie sich besonders für die Kombination mit neuen Substanzen wie small molecules und Antikörpern eignet.
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Chronische Lymphatische Leukämie (CLL)
Eine von Rudolf Weide, Koblenz, vorgestellte deutsche Studie untersuchte die Wirksamkeit einer erneuten Bendamustin-haltigen Therapie bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL oder indolentem B-Zell-NHL, die bereits mit Bendamustin (B) vorbehandelt waren. Die Ansprechraten der Re-Therapie waren hoch: Die Gesamtansprechrate bei den 88 erneut mit B behandelten Patienten lag bei 79%, 9% erzielten dabei eine komplette Remission. Die höchste Ansprechrate zeigte sich mit 84% in der Untergruppe, die B plus Mitoxantron plus Rituximab erhalten hatte. Bei 35% der Patienten kam es zu reversiblen hämatologischen Toxizitäten vom Grad 3 oder 4. (Weide R et al. Retherapy with Bendamustine-Containing Regimens in Patients with Relapsed/Refractory CLL and Indolent Lymphomas Achieves High Response Rate. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 1615)

Eine US-amerikanische Phase-I-Studie von Jeff Sharman, Los Angeles, et al. untersuchte die wiederholte Gabe des kleinen Moleküls CAL-101 (GS-1101) in Kombination mit Rituximab und/oder Bendamustin bei 27 Patienten mit vorbehandelter CLL. Der Großteil der Patienten war stark vorbehandelt und symptomatisch. Über 80% der Patienten sprachen auf die Therapie an, wobei in den Gruppen, die ein Bendamustin-haltiges Regime erhalten hatten, 100% mit einer partiellen Remission ansprachen, bei keinem Patienten blieb die Erkrankung stabil oder schritt weiter fort wie in der Gruppe mit GS-1101 und Rituximab. Die Lymphknotenschwellungen gingen rasch und deutlich zurück. (Sharman J et al. A Phase 1 Study of the Selective Phosphatidylinositol 3-Kinase-Delta (PI3Kδ) Inhibitor, CAL-101 (GS-1101), in Combination with Rituximab and/or Bendamustine in Patients with Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 1787)

Die CLL8-Studie etablierte das FCR Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab) als Primärtherapie bei körperlich gesunden CLL-Patienten aufgrund verbesserter Komplettremissionsraten sowie eines verbesserten progressionsfreien und Gesamtüberlebens gegenüber alleinigem FC. Trotzdem erleiden alle Patienten letztendlich ein Rezidiv. Mit dieser Therapiesituation beschäftigte sich die Studie von Paula Cramer, Köln, die mögliche Second-Line-Therapien nach FC oder FCR-Vorbehandlung untersuchte. Die Ergebnisse der Studie sind unter dem Vorbehalt zu betrachten, dass sich der Großteil der CLL8-Patienten noch in Remission befindet, so dass vor allem Patienten mit einem Frührezidiv und damit schlechter Prognose in diese Studie eingeschlossen wurden. Die Ergebnisse, die laut den Autoren als vorläufiger Trend betrachtet werden sollten, zeigen ein besseres therapiefreies und Gesamtüberleben nach einer erneuten Behandlung mit FC +/- R oder mit Bendamustin (B) +/-R. Dies stützt die These, dass die First-Line Therapie bei Rezidiven, die innerhalb der ersten 24 Monate nach der Primärtherapie auftreten, wiederholt werden sollte. Weitere Analysen sollten zeigen, ob eine Chemotherapie mit FC oder mit B ohne R eine ausreichende Zweitlinientherapie nach FCR darstellen könnte. (Cramer P et al. Second-Line Therapies After Treatment with Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) or Fludarabine and Cyclophosphamid Alone (FC) for Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL) within the CLL8-Protocol of the German CLL Study Group (GCLLSG). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2863)

Kathryn Kolibaba, Vancouver, et al. untersuchten in einer retrospektiven Analyse von Daten aus den US Datenbanken iKnowMed (iKM) die Wirksamkeit einer Bendamustin- Monotherapie oder der Kombination Bendamustin plus Rituximab bei ambulant behandelten CLL-Patienten über 70 Jahren. Die Daten von 91 Patienten wurden ausgewertet, 16 waren therapienaiv, 75 erhielten eine Rezidivtherapie. Die Behandlung mit Bendamustin erwiese sich als insgesamt gut verträglich, die Ansprechraten waren mit 56,3% bei der Primärtherapie und 58,7% bei der Rezidivtherapie gut. Bei der Primärtherapie war das mediane PFS noch nicht erreicht, bei 73 von 75 Patienten, die eine Rezidivtherapie erhalten hatten, lag das mediane PFS bei 18,4 Monaten. (Kolibaba K et al. Demographics, Treatment Patterns, Safety, and Real-World Effectiveness in Patients ≥70 Years of Age with Chronic Lymphocytic Leukemia Receiving Bendamustine with or without Rituximab. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 3914)

Eine Phase-I-II-Dosiseskalationsstudie untersuchte Verträglichkeit, Wirksamkeit und Pharmakodynamik einer Chemoimmunotherapie mit Fludarabin, Bendamustin und Rituximab bei bereits vorbehandelten Patienten mit CLL. Die von William Wierda, Houston, vorgestellten Ergebnisse der Phase I von 19 Patienten zeigten, dass das FBR-Regime bis zu einer Bendamustin-Dosis von 50 mg/m² bei guter Wirksamkeit vertragen wurde. Aufgrund der größeren Toxizität in höheren Dosisbereichen wird die Studie in der Phase II jedoch mit einer Bendamustin-Dosierung von 30 mg/m² fortgesetzt. (Wierda W et al. A Phase I/II Trial of Fludarabine, Bendamustine, and Rituximab (FBR) Chemoimmunotherapy for Previously Treated Patients with CLL. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 3901)

Eine weitere Phase-I-Dosiseskalationsstudie untersuchte Pharmakokinetik und Verträglichkeit der Kombination des neuen oralen small molecules Navitoclax (N) mit Fludarabin/Cyclophosphamid/Rituximab (FCR) oder Bendamustin/Rituximab (BR) bei Patienten mit refraktärer oder rezidivierter CLL. Vorläufige Ergebnisse zeigen keine pharmakokinetischen Interaktionen zwischen N und B, die Kombination BR plus N zeigt Antitumor-Aktivität und erweist sich als gut verträglich. Dabei liegt die maximal tolerierte Dosis von N bei 250 mg, im anderen Studienarm dauert die Dosiseskalation von N noch an. (Kipps T J et al. Navitoclax (ABT-263) Plus Fludarabine/Cyclophosphamide/Rituximab (FCR) or Bendamustine/Rituximab (BR): A Phase 1 Study in Patients with Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 3904)

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL)

Bei den indolenten Lymphomen wurden auf dem diesjährigen ASH erste beeindruckende Daten zur Kombination von Bendamustin mit molekularen Substanzen vorgestellt. Die multizentrische Phase-II-Studie von Nathan Fowler, Houston, et al. sollte erstmals Verträglichkeit und Wirksamkeit der Kombination von Bendamustin (B) mit dem voll humanisierten monoklonalen anti-CD20 Antikörper Ofatumumab (O) in der First-Line Therapie von Patienten mit indolenten B-Zell-NHL untersuchen. 49 der eingeschlossenen 50 Patienten wurden behandelt, 94% befanden sich im Stadium III/IV. Sie erhielten 6 bis 8 28-tägige Zyklen mit 90 mg/m² B an den Tagen 1 und 2 und außerdem an Tag 1 von Zyklus 1 300 mg O, an Tag 8 von Zyklus 1 1000 mg O und ebenfalls 1000 mg O an Tag 1 von allen darauf folgenden Zyklen. Primäres Studienziel war die Gesamtansprechrate (ORR), sekundäre Ziele die Verträglichkeit und die Komplettansprechrate (CRR). Bei 45 Patienten konnte die Wirksamkeit ausgewertet werden. Im Allgemeinen erwies sich die Kombination B+O als gut verträglich und bei den noch nicht vorbehandelten NHL-Patienten als wirksam. Die ORR von 98% und die CRR von 60% sind im Vergleich zu den üblicherweise erzielten Ansprechraten bei diesem Patientenkollektiv sehr gut. Weitere randomisierte Studien zur Kombination B+O seien wünschenswert, schlossen die Autoren der in einer oral presentation vorgestellten Studie. (Fowler NH et al. Results of a Phase II Study with Bendamustine and Ofatumumab in Untreated Indolent B-Cell Non-Hodgkin’s Lymphoma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 778)

Eine Bendamustin-Monotherapie als Vorbehandlung für eine Impfung mit einem neuen rekombinanten idiotypischen Impfstoff untersuchte die Phase-I-Studie von Maurizio Bendandi, Pamplona bei Patienten mit rezidiviertem follikulären Lymphom, die bereits Rituximab erhalten hatten. Bendamustin (B) wurde zusammen mit Prednison (P) verabreicht, ermittelt werden sollten Verträglichkeit und Immunogenizität von BP. Die derzeit verfügbaren vorläufigen Daten zeigen eine sehr gute Wirksamkeit von BP in diesem Setting. Im Allgemeinen war die Kombination auch gut verträglich, in einigen Fällen führte BP jedoch zu Lymphopenie, die auch 4 Monate nach dem letzten Chemotherapiezyklus noch nicht vollständig zurückgegangen war. (Bendandi M et al. Single Agent Bendamustine Is An Effective Pre-Vaccine Treatment for Patients with Relapsed Follicular Lymphoma Undergoing Idiotypic Vaccination. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2691)

Die Phase-I-Studie von Sven de Voss, Los Angeles, untersuchte die Kombination des PI3K-Delta-Inhibitors Cal-101 (GS-1101) mit Rituximab und/oder Bendamustin bei Patienten mit bereits vorbehandelten indolenten NHL. Als Anfangsdosierung waren in einer vorangegangenen Phase-I-Studie für eine Monotherapie mit GS-1101 2 x 150 mg täglich (BID) ermittelt worden. Für diese Dosierung konnte jetzt bei stark vorbehandelten Patienten mit indolenten NHL in Kombination mit R und/oder B ein vorteilhaftes Nebenwirkungsprofil ohne überlappende Toxizitäten gezeigt werden. (de Voss S et al. A Phase 1 Study of the Selective Phosphatidylinositol 3-Kinase-Delta (PI3Kδ) Inhibitor, Cal-101 (GS-1101), in Combination with Rituximab and/or Bendamustine in Patients with Previously Treated, Indolent Non-Hodgkin Lymphoma (iNHL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2699)

Mantelzell-Lymphome

Beim Mantelzell-Lymphom wurde Bendamustin in Kombination mit verschiedenen neuen Substanzen geprüft. Die Mehrzahl der Patienten mit Mantellzell-Lymphom (MCL) ist älter als 60 Jahre, das mediane Alter zum Zeitpunkt der Diagnose liegt bei 63 Jahren. Intensive Therapien wie auch die Standard-Therapie R-CHOP werden von diesem Patientenkollektiv zumeist nicht gut vertragen. Eine multizentrische Studie von Michele Magni, Mailand, sollte eine weniger aggressive, gut verträgliche First-Line Therapie für Patienten mit MCL entwerfen und untersuchen, die außerdem effektiver sein sollte als die Immunochemotherapie mit R-CHOP. Die noch nicht vorbehandelten Patienten erhielten 1000 mg Ofatumumab (O) an Tag 1 (wobei im ersten Zyklus nur 300 mg verabreicht wurden), 120 mg/m² Bendamustin an den Tagen 2 und 3 sowie 40 mg Dexamethason an den Tagen 1 bis 4. Derzeit haben 19 Patienten die gesamten sechs 21-tägigen Zyklen erhalten, das mediane Alter lag bei 69 Jahren. Die Gesamtansprechrate betrug 94%, 89% erreichten eine komplette Remission. Die meisten Nebenwirkungen waren dabei mild oder moderat, hämatologische Toxizitäten vom Grad 3-4 waren gering. Für die Autoren ist Bendamustin plus Ofatumumab eine sichere und gut verträgliche Chemotherapie bei MCL-Patienten ≥ 65 Jahren. Die Wirksamkeit nach diesen vorläufigen Daten ist vielversprechend, die Studie rekrutiert weiter Patienten. (Magni M et al. Safety, Tolerability and Activity of Ofatumumab, Bendamustine and Dexamethasone Combination As First-Line Treatment of Mantle-Cell Lymphoma in the Elderly: A Multicenter Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 1647)

In einer weiteren italienischen Studie ergänzten Carlo Visco, Vicenza, und Kollegen Bendamustin plus Rituximab (BR) mit dem synergistisch wirkenden Cytarabin (C) sowohl bei unvorbehandelten Patienten mit MCL über 65 Jahren als auch bei Patienten mit rezidiviertem oder gegenüber einer vorhergegangenen Chemotherapie refraktärem MCL. Bei 34 Patienten war das Ansprechen auswertbar, das mediane Alter lag bei 71 Jahren. Die Gesamtansprechrate betrug 88%, ein komplettes Ansprechen zeigten 82% der bisher nicht vorbehandelten Patienten und 67% der Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MCL. Die progressionfreie Überlebensrate lag nach einem Jahr insgesamt bei 76%. Außerdem war die Kombination BR plus C insgesamt gut verträglich, die häufigste Grad 3/4 Nebenwirkung war eine Thrombozytopenie (90%). (Visco C et al. Rituximab, Bendamustine and Cytarabine (R-BAC) Is a Very Active Regimen In Patients with Mantle Cell Lymphoma Not Eligible for Intensive Chemotherapy or Autologous Transplant. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2677)

Eine deutsche multizentrische, prospektive Phase-I/II-Studie unter der Leitung von Georg Hess, Mainz, ergänzte die Kombination Bendamustin plus Rituximab (BR) mit Temsirolimus (T) bei Patienten mit rezidivierten Mantelzell- (MCL) oder follikulären Lymphomen (FL). Bisher wurden insgesamt 9 Patienten eingeschlossen, 8 von ihnen mit MCL. Die Patienten erhalten 4 28-tägige Zyklen mit 90 mg/m² B an den Tagen 1 und 2, 375 mg/m² R an Tag 1 und entweder 25 mg T oder 50 mg T oder 75 mg T (Kohorte C) an den Tagen 2, 8 und 15. Bei den 6 Patienten, deren Daten auswertbar sind, liegt die Gesamtansprechrate bei 100%, ein Patient weist eine komplette, die übrigen eine partielle Remission auf. Treten keine Dosis-limitierenden Toxizitäten auf, sind Phase-II-Studien geplant mit jeweils 30 Patienten mit FL und MCL. (Hess G et al. Temsirolimus in Combination with Bendamustine and Rituximab for the Treatment of Relapsed Mantle Cell and Follicular Lymphoma: Report on An Ongoing Phase I/II Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2697)

Für ältere Patienten mit MCL gibt es noch keine Standardtherapie, die Kombination Bendamustin (B) plus Rituximab (R) zeigte jedoch eine bessere Wirksamkeit bei besserer Verträglichkeit als R-CHOP. Eine skandinavische Studie unter der Leitung von Mats Jerkeman, Lund, untersuchte jetzt die Kombination von B und R mit Lenalidomid (LEN) in einer Phase-I-Studie mit 12 älteren Patienten mit MCL, die die maximal tolerierte Dosis (MTD) von Lenalidomid in der Kombination mit B und R ermitteln sollte. LEN wurde an den Tagen 1-21 gegeben, wobei im ersten Zyklus 5 mg /Tag verabreicht und die Dosis bis 25 mg/Tag eskaliert wurde. B wurde in einer Dosierung von 90 mg/m² an den Tagen 1 und 2, R mit 375 mg/m² am Tag 1 gegeben. Als problematisch erwies sich die Toxizität des Regimes, vor allem Haut- und allergische Reaktionen traten häufig auf. Kein Patient erhielt mehr als 10 Zyklen, im Median waren es 6,5 Zyklen. Bei 15 mg LEN zeigte sich eine dosislimitierende Toxizität, woraufhin das Protokoll geändert wurde. Jedoch waren die Ergebnisse bezüglich der Wirksamkeit sehr vielversprechend, nach 6 Zyklen bei 10 Patienten lag die Gesamtansprechrate bei 100%, wobei 9 Patienten eine komplette Remission erzielten. (Jerkeman M et al. Lenalidomide, Bendamustine, and Rituximab As First-Line Therapy for Patients > 65 Years with Mantle Cell Lymphoma: Results From the Phase I Portion of the Nordic Lymphoma Group MCL4 (LENA-BERIT) Trial. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2700)

Bendamustin in Konditionierungsregimen für Knochenmarktransplantationen (KMT)

Eine von Issa Khouri, Houston, als oral presentation vorgestellte US-amerikanische Studie ersetzte Cyclophosphamid durch Bendamustin (B) in einem Konditionierungsregime mit Fludarabin (F) und Rituximab (R) für nonmyeloablative Stammzelltransplantationen (NST). 23 rezidivierte Patienten waren eingeschlossen mit einem medianen Alter von 60 Jahren und im Median 2 vorangegangenen Therapien. B wurde in eskalierenden Dosen von 70 bis 130 mg/m² verabreicht. Zum Zeitpunkt der Transplantation hatten 48% der Patienten eine komplette Remission, nach der Transplantation waren es 87% der Patienten. Nach 8 Monaten lag das Gesamtüberleben bei 92%. Bei diesem Konditionierungsregime trat keine dosislimitierende Toxizität auf, 1 Patient starb aufgrund einer Pilzinfektion. Bis zu einer Bendamustin-Dosis von 130 mg/m² täglich an drei Tagen erwies sich die Kombination mit Fludarabin und Rituximab als ein gut verträgliches Konditionierungsregime. Derzeit wird die Studie bei einer größeren Anzahl von Patienten weitergeführt. (Khouri IF et al. Nonmyeloablative Allogeneic Conditioning with Bendamustine in Combination with Fludarabine and Rituximab for Lymphoid Malignancies: Immunosuppression without Myelosuppression and without Acute GVHD. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 894, oral)

Eine retrospektive Analyse einer deutschen Arbeitsgruppe um Wolfram Pönisch, Leipzig, untersuchte die Auswirkung einer Gabe von Bendamustin (B) auf eine nachfolgende Stammzell-Mobilisierung und eine autologe Stammzelltransplantation bei Patienten mit multiplem Myelom (MM). 63 mit B vorbehandelte Patienten mit MM wurden in die Analyse eingeschlossen. Die kumulative Dosis B pro Patient lag zwischen 120 und 2400 mg/m². Das Mobilisierungsregime bestand aus Cyclophosphamid und G-CSF. Bei 60 der 63 Patienten war die Stammzellmobilisierung und –ernte erfolgreich. Bei 32% der Patienten war nur eine Apharese ausreichend, im Median waren zwei Apharesen notwendig. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass bei der großen Mehrzahl der Patienten ausreichend Stammzellen gesammelt werden konnten und damit sowohl die Stammzellmobilisierung als auch die autologe Stammzelltransplantation nach einer Vorbehandlung mit B bei Patienten mit MM möglich ist. (Pönisch W et al. Impact of Bendamustine Pretreatment on Stem Cell Mobilization and Autologous Stem Cell Transplantation in Patients with Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 1933)

Eine US-amerikanische Phase-I-Studie um Mark Tomer, New York, prüfte, ob die Hinzugabe von Bendamustin (B) zu einem Konditionierungsregime für eine autologe Stammzelltransplantation (AST) mit Melphalan bei Patienten mit MM die Wirksamkeit verbessern kann, ohne die Toxizität zu erhöhen. 21 Patienten waren eingeschlossen, bei 18 waren die Daten auswertbar. B führte nicht zu einer Erhöhung der erwarteten Toxizitäten. Die maximal tolerierte Dosis von B in Kombination mit 200 mg/m² Melphalan wurde nach 6 Kohorten nicht erreicht. Aufgrund der guten Rate an kompletten Remissionen von 50% und der guten Verträglichkeit wird die Studie als Phase-II-Studie weitergeführt. (Tomer MM et al. A Phase 1 Study of Bendamustine and Melphalan Conditioning for Autologous Stem Cell Transplant in Multiple Myeloma. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2042)

Multiples Myelom (MM)

Sowohl Bortezomib als auch Thalidomid und Lenalidomid verbessern die Langzeitprognose beim Multiplen Myelom. Suzanne Lentzsch, Pittsburgh, stellte in ihrem Vortrag eine interessante offene Phase-I/II-Dosisfindungsstudie der Kombination Bendamustin (B) plus Lenalidomid (L) plus Dexamethason (D) bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem MM vor. Eingeschlossen waren 36 Patienten mit im Median 3 Vortherapien. 79% der Patienten hatten zuvor bereits Lenalidomid, 48% Thalidomid und 34% beides erhalten. Bei 69% der Patienten war eine autologe Stammzelltransplantation durchgeführt worden. Das mediane Alter lag bei 63 Jahren. Als maximal tolerierte Dosis in diesem Regime wurden für B 75 mg/m² und für L 10 mg ermittelt. 52% der Patienten erzielten eine mindestens partielle Remission, das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 4,4 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Das Regime hatte vor allem hämatologische Nebenwirkungen, bei 24,1% der Patienten trat bei allen Dosierungen eine Neutropenie vom Grad 4 auf, weshalb die Autoren eine Supportivtherapie mit Filgrastim empfehlen. Insgesamt erwies sich das Regime BLD als sicher und selbst für ältere Patienten bis zu 80 Jahren als gut verträglich. Die hohen Ansprechraten wurden auch bei bereits mit L vorbehandelten Patienten erzielt, was darauf schließen lässt, dass die hochwirksame Kombination BLD Resistenzen gegen L überwindet. (Lentzsc S et al. Combination of Bendamustine, Lenalidomide, and Dexamethasone (BLD) in Patients with Refractory or Relapsed Multiple Myeloma Is Safe and Highly Effective: Results of Phase I/II Open-Label, Dose Escalation Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 304, oral presentation)

Die Kombination Bendamustin plus Bortezomib wird in einer Vielzahl von amerikanischen und europäischen Studien geprüft. Eine US-amerikanische Studie untersuchte die Kombination Bortezomib (V) plus Bendamustin (B) bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom. Die Phase-I/II-Studie untersuchte Verträglichkeit und Sicherheit der Kombination bei 40 symptomatischen Patienten mit einem medianen Alter von 67 Jahren und im Median 6 Vortherapien. 75% der Patienten hatten bereits V und 70 % Alkylanzien erhalten. Die Patienten wurden mit entweder 50, 70 oder 90 mg/m² B behandelt, 1 mg/m² V wurde vor jeder B-Infusion und außerdem an den Tagen 8 und 11 verabreicht. Die Gesamtansprechrate war vielversprechend und lag bei 48,7%, 1 Patient, der 90 mg/m² B erhalten hatte, erreichte eine komplette Remission. Grad 3/4 Nebenwirkungen traten insgesamt bei 70% der Patienten auf. Von den Patienten, die 90 mg/m² B erhalten hatten, litten 71% unter Nebenwirkungen, zumeist hämatologischer Art, vom Grad 3/4. (Berenson JR et al. Bendamustine Combined with Bortezomib Has Efficacy in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: A Phase 1/2 Study. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 1857)

Wolfram Pönisch, Leipzig, stellte neben der Studie zur Stammzelltransplantation noch eine weitere Studie zu Bendamustin (B) beim multiplen Myelom (MM) vor. Die Studie prüfte die Wirksamkeit der Kombination B plus Bortezomib (V) plus Prednison (P) als Primärtherapie bei Patienten mit MM und Nierenversagen, einer Patientengruppe, bei der schnelles Eingreifen mit einer hoch wirksamen Therapie obligatorisch ist. 18 Patienten mit einem medianen Alter von 69 Jahren erhielten im Median 2 der 21-tägigen Zyklen BPV. Die Gesamtansprechrate lag bei 83%. Nach 12 Monaten lebten noch 57% progressionsfrei, die Gesamtüberlebensrate lag nach 12 Monaten bei 61%. Bei 6 Patienten erholte sich die Nierenfunktion komplett, bei weiteren 7 teilweise. 1 Patient hatte eine vorübergehende Grad 3/4 Neutropenie, 6 Patienten eine Grad 3/4 Thrombozytopenie. (Pönisch W et al. Successful Treatment with Bortezomib in Combination with Bendamustine and Prednisone of Patients with Newly Diagnosed/Untreated Multiple Myeloma and Light Chain Induced Renal Failure. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2938)

Eine US-amerikanische Phase-II-Studie von Jesus Berdeja und Kollegen, Nashville, untersuchte bei MM-Patienten, die nicht mit einer Hochdosischemotherapie behandelt werden können, die Kombination Bendamustin (B) plus Bortezomib (V) plus Dexamethason (D). 18 Patienten mit einem medianen Alter von 75 Jahren waren eingeschlossen und wurden mit 80 mg/m² B an den Tagen 1 und 4 plus 1,3 mg/m² V an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie 40 mg D an den Tagen 1 bis 4 behandelt. Im Median wurden 5,5 der 28-tägigen Zyklen verabreicht, 28% der Patienten erhielten 8 Zyklen. Insgesamt 88% der 17 Patienten, deren Daten auswertbar waren, sprachen auf die Therapie an. Im Median vergingen 9 Wochen bis zum besten Therapieansprechen. Die häufigsten Nebenwirkungen vom Grad 3/4 waren Leukopenie, Neutropenie, Myalgien und sensorische Neuropathien. BVD führte damit zwar zu einer sehr hohen Gesamtansprechrate, aber auch zu relativ hohen Nebenwirkungsraten. Die nicht-hämatologischen Toxizitäten waren auf V und D zurückzuführen, was zu einer Dosisanpassung für diese beiden Substanzen führte. Die Rekrutierung für das adaptierte Protokoll läuft weiter. (Berdeja JG et al. A Phase II Trial of Combined Bendamustine, Bortezomib and Dexamethasone in Newly Diagnosed Multiple Myeloma (MM) Patients Who Are Not Candidates for High-Dose Chemotherapy: Results of a Planned Interim Safety Analysis. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2934)

Auch eine österreichische Studie um Heinz Ludwig, Wien, untersuchte Wirksamkeit und Verträglichkeit der Kombination Bendamustin (B) plus Bortezomib (V) plus Dexamethason (D). 45 stark vorbehandelte Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem MM wurden eingeschlossen, bei 33 waren die Daten auswertbar. Die Gesamtansprechrate lag bei 51,5%, 15% hatten eine komplette Remission. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 9,4 Monate, das mediane Gesamtüberleben wurde noch nicht erreicht. Die hämatologischen Nebenwirkungen des Grades 4 blieben von Zyklus 1 bis 4 stabil. Weniger als 5% der Patienten hatten eine Grad-4-Leukopenie, Anämie oder Thrombozytopenie. Die Beurteilung der peripheren Polyneuropathien (PNP) durch Patient oder Arzt unterschied sich deutlich, die Patienten beurteilten ihre neuropathischen Symptome als weitaus schlimmer als die Ärzte. (Ludwig H et al. Bortezomib-Bendamustine-Dexamethasone in Patients with Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (MM) Shows Marked Efficacy and Is Well Tolerated, but Assessment of PNP Symptoms Shows Significant Discrepancies Between Patients and Physicians. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 2928)

Verschiedenes

Christoph Fraser, Brisbane, führte eine offene, einarmige Dosiseskalationsstudie mit Bendamustin (B) bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierter oder refraktärer akuter Leukämie (ALL und AML) durch. In Phase I waren 11, in Phase II 32 Patienten eingeschlossen. 25 von ihnen hatten bereits mehr als 3 Vortherapien erhalten, 20 auch schon eine Stammzelltransplantation. Als empfohlene Dosis für die Phase II wurden 120 mg/m² B ermittelt. In Phase I verstarben 3, in Phase II 13 Patienten aufgrund einer Krankheitsprogression. 2 Patienten hatten ein komplette, 1 eine partielle Remission, bei 7 bleib die Krankheit stabil. Die Verträglichkeit war akzeptabel, bei Kindern mit ALL zeigte B minimale Aktivität, nicht jedoch bei AML-Patienten. Die Autoren fordern Kombinationstherapien mit B und den gegenwärtigen Standardtherapien bei pädiatrischer Leukämie. (Fraser C et al. Open-Label Bendamustine for Pediatric Patients with Relapsed or Refractory Acute Leukemia: Safety and Efficacy Outcomes. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 3602)

Eine von Robert Kreitman, Bethesda, vorgestellte randomisierte, prospektive US-amerikanische Phase-II-Studie vergleicht derzeit die Kombination Bendamustin-Rituximab (BR) mit Pentostatin-Rituximab (DCFR) bei Patienten mit mehrfach rezidivierter Haarzell-Leukämie (HCL). Bisher wurden 20 der 56 geplanten Patienten aufgenommen, Bei 12 Patienten, die BR mit Dosierungen von 70 oder 90 mg/m² B erhalten haben, sind derzeit Daten auswertbar. Ein bedeutendes Ansprechen zeigten 83% dieser Patienten. Bei beiden Dosierungen von B sprach die Hälfte der Patienten komplett an. Sowohl für den Vergleich von BR mit DCFR als auch für die Beurteilung der Remissionsdauer und der Langzeiteradikation minimaler Krankheitsreste werden größere Patientenzahlen benötigt. (Kreitman R et al. Bendamustine and Rituximab for the Treatment of Multiply Relapsed Hairy Cell Leukemia. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2011, 118: 3909)

Dr. Petra Ortner, München
 
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