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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. August 2014

Neues aus Onkologie und Supportivtherapie - wirksam behandeln und Lebensqualität erhalten

Die gezielte systemische Therapie von Tumorerkrankungen hat in den letzten 20 Jahren einen wahren Siegeszug angetreten. Viele Patienten leben heute länger und besser. Die Immunonkologie zählt derzeit zu den aussichtsreichsten Ansätzen im Kampf gegen Krebserkrankungen, da sie sich das körpereigene Immunsystem zunutze macht. Der PD-1-Antikörper Pembrolizumab führt bei etwa drei Viertel der Patienten mit malignem Melanom zu einer Tumorreduktion und die Patienten zeigten in den meisten Fällen ein lang anhaltendes Ansprechen. Weichteilsarkome sind bei Erwachsenen sehr selten, sie haben zahlreiche Subentitäten und werden häufig erst im fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert. Daher gestaltet sich die Therapie schwierig.

Die Zulassung des Multityrosinkinaseinhibitors Pazopanib (Votrient®) wurde 2012 zur Behandlung ausgewählter Subtypen des Weichteilsarkoms erweitert. Pazopanib zeigte in der PALETTE-Studie eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens gegenüber Placebo. In der Studie wurde eine Vielzahl unterschiedlicher Histologien untersucht, von denen die Leiomyosarkome und die Synovialsarkome die größten Gruppen darstellten. Eine schwerwiegende, aber unzureichend erforschte Komplikation fortgeschrittener solider Tumoren und hämatologischer Neoplasien ist die Meningeosis neoplastica. Im Vordergrund der therapeutischen Bemühungen stehen die Sanierung des Liquors und die Linderung von neurologischen Symptomen. Eine therapeutische Bereicherung stellt liposomales Cytarabin (DepoCyte®) dar, da aufgrund seiner langen Halbwertszeit über mindestens zwei Wochen therapeutische Wirkspiegel von Cytarabin im Liquor erreicht werden, wozu nur eine einmalige intrathekale Injektion alle zwei Wochen erforderlich ist. Dies erleichtert die Therapie für Patienten und Therapeuten erheblich. Ohne adäquate supportive Maßnahmen, die von Beginn an in das Therapiekonzept einbezogen werden müssen, sind moderne onkologische Therapien heute nicht durchführbar. Patienten mit Knochenmetastasen leiden sehr häufig an skelettbezogenen Ereignissen (SRE), die meist mit Schmerzen verbunden sind, die Lebensqualität verschlechtern und die Überlebenszeit verkürzen können. Der RANKL-Antikörper Denosumab (XGEVA®) verlängerte im Vergleich mit Zoledronsäure signifikant die Zeit bis zum Auftreten von SRE und verringerte sowohl schmerzbedingte Beeinträchtigungen als auch die Schmerzprogression. Myeloablative Chemotherapieschemata können je nach Intensität der Chemotherapie und individuellen Risikofaktoren des einzelnen Patienten zu Neutropenien führen, wobei febrile Neutropenien (FN) mit einer deutlich erhöhten Mortalität einhergehen. Granulozytenkoloniestimulierende Faktoren (G-CSF) können, wenn sie gemäß der aktuellen Leitlinien bei bestimmten Risikokonstellationen prophylaktisch gegeben werden, den Grad der Neutropenie mildern und die Dauer der neutropenischen Episoden verkürzen. Damit wird auch die Durchführung dosisdichter und dosisintensivierter Regime mit einem erhöhten Neutropenierisiko möglich. Bei pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim, Neulasta®) ist eine einmalige Gabe pro Chemotherapiezyklus ausreichend. Aktuellen Erhebungen zufolge bestehen bei der Umsetzung der Leitlinien zur FN-Prophylaxe derzeit jedoch noch erhebliche Mängel. Übelkeit und Erbrechen sind die Nebenwirkungen einer Chemotherapie, die Patienten am meisten fürchten. Während sich heute akute Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) sehr gut kontrollieren lassen, besteht beim Management der verzögerten Symptomatik noch Verbesserungsbedarf. Die Forschungsdaten von den Jahreskongressen der ASCO und der MASCC bestätigen die Überlegenheit des modernen 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA) Palonosetron (Aloxi®) gegenüber den Setronen der ersten Generation und zeigen ermutigende Ergebnisse mit neuen, derzeit noch nicht zugelassenen NK1-Rezeptorantagonisten auf.

Immunonkologie und das PD-1-Wirkprinzip

Die Diagnose "metastasiertes Melanom" ging bis zum Jahr 2011 mit der Prognose eines medianen Gesamtüberlebens von etwa einem halben Jahr einher, erinnerte Dr. Peter Mohr, Buxtehude. Nur ein Viertel der Patienten überlebte ein Jahr. Mit dem CTLA-4 (Cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4)-Antikörper Ipilimumab wurde zum ersten Mal ein Langzeitüberleben bei 20-30% der Patienten gesehen, die das Medikament als Monotherapie oder in Kombination mit Dacarbazin (DTIC) erhielten (Hodi FS et al. N Engl J Med 2010;363:711). Im Rahmen dieser Therapie wurden immunvermittelte Nebenwirkungen, wie Colitis und Uveitis, beobachtet, die es nun heißt, kontrollieren zu lernen, bemerkte Mohr, aber die Onkologie sei von jeher die Kunst der Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkung.

72% der Patienten mit Melanom sprachen auf PD-1-Hemmung mit Pembrolizumab an Eine weitaus verträglichere immunmodulierende Antikörperklasse sind die PD-1 (programmed death-1-Rezeptor)-Inhibitoren, die die Inaktivierung der T-Zellen durch den Tumor aufheben. Schaltstelle ist der Tumor-T-Zell-Checkpoint zwischen PD-1 und seinen Liganden PD-L1 und PD-L2. Pembrolizumab (MK-3475) sei eine neue Substanz, die man sich auch für andere Tumorentitäten merken müsse, erklärte Mohr, denn das Wirkprinzip funktioniere generell bei verschiedenen Tumoren, da allgemein das Immunsystem der Patienten reaktiviert werde. Das Melanom ist eine der ersten Entitäten, bei der die hervorragende Wirksamkeit und Verträglichkeit von Pembrolizumab gezeigt wurde: In der Phase-I-Studie KEYNOTE-001 wurden 190 Ipilimumab-naive und 221 Ipilimumab-vorbehandelte Melanom-Patienten mit Pembrolizumab in verschiedenen Dosierungen behandelt (Ribas A et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr LBA9000). Von den 365 Patienten mit messbarer Erkrankung zu Beginn der Studie zeigten 72% ein Ansprechen nach RECIST-Kriterien. Patienten, die angesprochen hatten, entwickelten selten Resistenzen: Zur Zeit der Zwischenauswertung war der Median der Ansprechdauer noch nicht erreicht, 88% der Patienten zeigten ein andauerndes Ansprechen.

Auch bei Patienten mit Hirnmetastasen wurde teils ein komplettes Ansprechen beobachtet, was darauf hindeutet, dass PD-1-Inhibitoren auch bei Hirnmetastasen effektiv sind (Kefford et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr, 3005). Nach einem Jahr lebten in der KEYNOTE-001-Studie 69% der Patienten und nach 18 Monaten 62%. Auch wenn Patienten mit PD-L1-positiven Tumoren besser ansprachen, so scheinen auch Patienten mit PD-L1-negativen Tumoren von der Therapie gut zu profitieren, erklärte Mohr. Diesen Patienten dürfe daher die Therapie nicht vorenthalten werden. "Wir sind bei weitem nicht am Ende, sondern ganz am Anfang der Immunonkologie", begeisterte sich Mohr. Erste Studien und Versuche mit Tumormodellen zeigen, dass sich die Immun-Checkpoint-Modifier auch miteinander hoch effektiv kombinieren lassen. Zudem werden derzeit bereits Studien mit Kombinationen von Immuntherapien und zielgerichteten Therapien durchgeführt. Pembrolizumab wird in Deutschland wahrscheinlich das erste Medikament der Substanzgruppe der PD-1-Antikörper sein, welches die Zulassung erhalten wird.

Moderne Therapie des metastasierten Weichteilsarkoms

Das Weichteilsarkom ist eine sehr seltene Erkrankung mit ca. 50 Entitäten, die nach Ursprungsgewebe histologisch eingeordnet werden [Bokemeyer C. Editorial in "Onkologisch 3/2006" Springer Medizin Verlag, Heidelberg, 2006]. 60% der Weichteilsarkome treten im Bereich der Extremitäten auf, 20-35% sind retro- und intraperitoneale Sarkome und 15-20% entstehen im Körperstamm sowie im Kopf-Hals-Bereich [Leitlinien Weichteilsarkome der DGHO; www.dgho-onkopedia.de]. Die molekulare Pathogenese unterscheidet drei Gruppen:
1. Spezifische Punktmutationen, die mit TKIs (Tyrosin-Kinase-Inhibitoren) behandelt werden können.
2. Kindliche Sarkome, die kurative Chancen haben und in klinischen Studien behandelt werden sollten.
3. Genetisch nicht klassifizierte Weichteilsarkome beim Erwachsenen.
Als Chemotherapie-resistent sind die Subtypen "alveoläres Weichteilsarkom", "Klarzellsarkom" und "G1-Tumoren" abzugrenzen. Während die Chemotherapie-resistenten Entitäten in die chirurgische Domäne gehören, ist in der Behandlung der Chemotherapie-sensitiven Weichteilsarkome des Stadiums IV in der Erstlinientherapie Doxorubicin der Standard. Von einer zusätzlichen Ifosfamid-Gabe bat Prof. Dr. Hans-Georg Kopp, Tübingen, im ambulanten Setting Abstand zu nehmen, da die Kombination toxischer sei als die Doxorubicin-Monotherapie und deswegen stationär gegeben werden müsse. Bei einem medianen Überleben von 12-15 Monaten, welches laut EORTC-Studie durch die Kombinationstherapie versus die Doxorubicin-Monotherapie nicht signifikant verlängert wurde (Judson I et al. Lancet Oncol 2014;15:415), sei die ambulante Behandlung der stationären im Sinne des Patienten vorzuziehen.

Langzeit-Überleben unter Pazopanib-Therapie bei einem Drittel der Patienten

In der Phase-III-Studie PALETTE (EORTC 62072) erhielten 369 Patienten mit Weichteilsarkomen, die bis zu vier palliative Vortherapien erhalten hatten und Anthrazyklin-vorbehandelt waren, 2:1-randomisiert Pazopanib (800 mg/d) versus Placebo (Van der Graaf WT et al. Lancet 2012;379:1879). Patienten mit Liposarkomen und GIST waren von der Studie ausgeschlossen. Der primäre Studienendpunkt, eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS), wurde mit 1,6 versus 4,6 Monaten mit hoher statistischer Signifikanz erreicht. Eine kombinierte retrospektive Subgruppenanalyse der Phase-II-Studie EORTC 62043 und des Pazopanib-Arms der Phase-III-Studie EORTC 62072 mit insgesamt 344 Patienten identifizierte 36% (n=124) als Langzeit-"Responder" mit einem PFS > 6 Monate und 34% (n=116) als Langzeit-"Surviver" mit einem OS > 18 Monate (Kasper B et al. Ann Oncol 2014;25:719). 22,1% der Patienten waren sowohl Langzeit-"Responder" als auch Langzeit-"Surviver".

Desweiteren wurde bei der retrospektiven Auswertung festgestellt, dass 3,5% (n=12) der Patienten länger als zwei Jahre unter Pazopanib-Therapie blieben. Die mediane Zeit unter Pazopanib in dieser Gruppe betrug 2,4 Jahre, die längste Behandlung 3,7 Jahre. Prognostisch positive Faktoren für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben waren ein guter "Performance"-Status, der Tumorstatus und ein normaler Hämoglobin-Spiegel zur "Baseline". Die besonders schmerzhaften Angiosarkome sprechen, so die Erfahrung von Kopp, gut auf Pazopanib an. Es sei noch eine der Herausforderungen in der Sarkom-Therapie herauszufinden, welche Patienten in welcher Therapielinie von welcher Substanz am meisten profitieren.

Meningeosis neoplastica - unterdiagnostiziert und schlecht erforscht

Die Meningeosis neoplastica (MN) bezeichnet die Absiedlung von Tumorzellen in den Liquorraum, in den Subarachnoidalraum und/oder in die weichen Hirnhäute und ist eine im fortgeschrittenen Krankheitsstadium häufig auftretende schwere Komplikation vieler solider und hämatologischer Tumorentitäten. "Trotzdem ist die MN in der Onkologie und Hämatologie ein etwas vergessenes und extrem schlecht erforschtes Problem, zu dem es kaum prospektiv randomisierte Studien gibt und bei deren Management wir uns vor allem auf Fallberichte und Erfahrungswerte stützen", konstatierte PD Dr. med. Martin Glas, Bonn. Die Inzidenz schwankt je nach Histologie des Primärtumors. "Bei ca. 5-8% aller Mammakarzinome kommt es im Laufe der Erkrankung zu einem Liquorbefall gegenüber 9-25% bei Bronchialkarzinomen und 6-18% bei malignen Melanomen. Die Inzidenz der MN wird häufig unterschätzt", sagte der Neurologe, der die MN als ein unterdiagnostiziertes Problem bezeichnete. Es gibt keine beweisenden, sondern nur unspezifische Symptome, die auf eine MN hinweisen. Dazu zählen Hirnnervenlähmungen, radikuläre Symptome und Anzeichen von erhöhtem Hirndruck wie Kopfschmerzen oder Übelkeit und Erbrechen. Eine sichere Diagnose ermöglicht die Kombination einer Liquoruntersuchung mit einer MRT von Kopf und Wirbelsäule. Beweisend für das Vorliegen einer MN ist der Nachweis maligner Zellen im Liquor. Wichtig ist hierbei, dass eine ausreichende Menge Liquor, nämlich 5-10 ml, innerhalb von einer Stunde analysiert wird.

Intrathekale Chemotherapie mit liposomalem Cytarabin kann Therapieintervalle verlängern und Lebensqualität steigern

Unbehandelt führt die MN innerhalb von 4-6 Wochen zum Tod, unter Therapie verlängert sich das Gesamtüberleben auf 3-6 Monate. Zum Einsatz kommen können neben einer Ganzhirnbestrahlung oder der Bestrahlung der betroffenen Region die intrathekale und systemische Chemotherapie. Berücksichtigt werden müssen bei der Therapiewahl die systemische Tumorlast außerhalb des ZNS (Metastasen und/oder Progress des Primärtumors) und eventuell vorliegende solide Hirnmetastasen. "Außerdem ist es wichtig, die knotig-solide Form der MN von der diffusen, nicht adhärenten Form mit frei flottierenden Tumorzellen zu unterscheiden", erläuterte Glas. Bei systemischen Metastasen und/oder knotig-solider leptomeningealer Tumorabsiedlung sollte eine systemische Chemotherapie erfolgen, bei diffusem Befall und nicht adhärenten malignen Zellen im Liquor wird eine intrathekale Chemotherapie mit Methotrexat (MTX), Cytarabin oder Thiotepa durchgeführt.

"Kombinationstherapien werden bei der intrathekalen Behandlung nicht empfohlen, aufgrund der stringenten Datenlage sollte monotherapeutisch behandelt werden", sagte Glas. Nach Liquorsanierung erfolge in der Regel keine Erhaltungstherapie. Die Kombination mit einer Radiotherapie birgt die erhöhte Gefahr der Neurotoxizität, weshalb diese nicht am gleichen Tag erfolgen sollte. Die intrathekale Chemotherapie wird entweder über Lumbalpunktion oder über ein intraventrikuläres Reservoir (Ommaya-Reservoir) appliziert. Letzteres spart zwar dem Patienten wiederholte Lumbalpunktionen, macht jedoch eine Operation nötig und ist mit einer nicht unerheblichen Infektionsgefahr verbunden. "Hier hat uns das liposomale Cytarabin das Leben leichter gemacht. Aufgrund der deutlich längeren Halbwertszeit der Substanz ist die notwendige Applikationshäufigkeit gegenüber konventionellem Cytarabin und MTX deutlich reduziert - die zweiwöchentliche Gabe ist bei liposomalem Cytarabin ausreichend", erklärte Glas. Die Substanz verteilt sich auch nach lumbaler Applikation gleichmäßig im Liquorraum (Glantz MJ et al J Clin Oncol 2006; 24 Abstract 1530). Beim Vergleich zwischen lumbaler und ventrikulärer Applikation zeigten sich hinsichtlich des PFS keine Unterschiede (Glantz MJ et al. Cancer 2010;116:1947-52). Eine prospektiv randomisierte Studie bei Patienten mit verschiedenen hämatologischen Neoplasien und soliden Tumoren konnte belegen, dass liposomales Cytarabin das mediane Intervall bis zur neurologischen Progression gegenüber MTX signifikant verlängert (Glantz MJ et al. Clin Cancer Res 1999; 5:3394-402). Gegenüber konventionellem Cytarabin verbesserte die liposomale Formulierung Ansprechrate und Lebensqualität (Glantz MJ et al. J Clin Oncol 1999;17:3110-6) .

Verbesserung der Datenlage notwendig

"Im allgemeinen ist die Therapie mit liposomalem Cytarabin gut verträglich, jedoch sollten zur Arachnoiditis-Prophylaxe 4 mg Dexamethason zweimal täglich über 5 Tage nach der intrathekalen Therapie gegeben werden", sagte Glas und verwies auf eine größere retrospektive Fallserie zur Neurotoxizität der intrathekalen Therapie leptomeningealer Metastasen (Chamberlain M et al. J Neurooncol 2012;109:143-8). "Aus eigener Erfahrung wissen wir, dass Radiatio und liposomales Cytarabin sicher kombiniert werden können", so Glas. Die Rolle neuer Ansätze wie die intrathekale Antikörpertherapie mit Rituximab oder Trastuzumab ist aufgrund der spärlichen Datenlage noch unklar. "Eines unserer Probleme ist die weiche Evidenz, auf die wir uns therapeutisch stützen müssen. In der Vergangenheit mussten viele Studienzentren wegen schlechter Rekrutierung geschlossen werden. Derzeit sind wir mit der Unterstützung von Mundipharma dabei, ein Meningeosisnetzwerk zur Durchführung klinischer Studien aufzubauen", sagte Glas abschließend.

Osteoonkologie: Therapeutischer Nutzen von Denosumab

"Knochenmetastasen können das Leben zur Hölle machen", erklärte Prof. Dr. Ingo Diel, Mannheim. Skelettale Komplikationen sind vergesellschaftet mit der Überlebenszeit, verlängerten Krankenhausaufenthalten und hohen Kosten für das Gesundheitssystem. Für den Patienten bedeuteten sie vor allem eine Einschränkung ihrer Mobilität bis hin zur Bettlägerigkeit, Verlust der Selbstständigkeit und damit Verschlechterung der Lebensqualität.

Fünf Tumorentitäten sind für ca. 90% der Knochenmetastasen verantwortlich, die Inzidenz liegt in Deutschland bei ca. 150.000 pro Jahr. Durch eine optimale Behandlung kann das Auftreten einer skelettalen Komplikation verringert oder verzögert werden. "Das Behandlungsziel ist in dem Fall nicht die Verlängerung des Überlebens. Ziel ist es, möglichst wenig Zeit mit skelettalen Komplikationen leben zu müssen, also eine Verlängerung der symptomfreien Zeit", konstatierte Diel. Das oberste Behandlungsprinzip sei die Kenntnis und der Einsatz aller therapeutischen Möglichkeiten. Die optimale Behandlung der Knochenmetastasen schließt NSARs (nichtsteroidale Antirheumatika) bei geringen Schmerzen sowie Opioide und Opiate bei starken Schmerzen ein, des Weiteren Radionuklide, die Radiotherapie als Standard auch bei asymptomatischen Läsionen, Operationen bei lokaler Begrenzung und Frakturgefahr sowie die antiosteolytische Therapie mit Bisphosphonaten und Denosumab.

Denosumab verlängert signifikant die Zeit bis zur ersten Knochenkomplikation

Denosumab ist ein voll humaner monoklonaler Antikörper mit hoher Affinität und hoher Spezifität zum RANK-Liganden (RANKL). In drei randomisierten, Placebo-kontrollierten Phase-III-Zulassungsstudien mit insgesamt mehr als 5.700 Patienten mit Knochenmetastasen wurden Denosumab plus Placebo versus Zoledronsäure plus Placebo verglichen. Die Zeit bis zur ersten skelettbezogenen Komplikation (SRE) wurde im Denosumab-Arm um 8,2 Monate signifikant verlängert, was einer Risikoreduktion um 17% entspricht (HR=0,83; p<0,0001) (Lipton A et al. Eur J Cancer 2012;48:3082). Es traten insgesamt kumulativ weniger SRE unter Denosumab auf, wobei die Zeit bis zum Auftreten der ersten wie auch ersten und folgenden Komplikationen unabhängig vom Typus der Komplikation und auch unabhängig vom Tumortyp verzögert wurde.

Häufig sind Knochenschmerzen das erste Symptom bei Knochenmetastasen, erklärte Diel. Knochenschmerzen gehen einher mit eingeschränkter Lebensqualität, mit Immobilität, Krankenhausaufenthalten und Arztbesuchen. Somit kann mit einer Schmerzprävention die Lebensqualität erhalten bleiben, wie auch eine explorative Analyse der Denosumab-Zulassungsstudien zeigte (Cleeland CS et al. Cancer 2013;119:832). Die Zeit bis zum
Auftreten moderater oder starker Schmerzen (> 4 Punkte) bei Patienten mit leichten oder ohne Schmerzen (0-4) zu Studienbeginn betrug im Median 5,8 Monate unter Zoledronsäure versus 9,7 Monate unter Denosumab (HR=0,78; p=0,0024). Die Lebensqualität, gemessen mit dem FACT-G (Functional Assessment of Cancer Therapy General )-Score, sank im Denosumab-Arm langsamer bei Patienten, die mit Zoledronsäure behandelt wurden.

Hypokalzämien traten unter Denosumab häufiger auf (9,6% vs. 5,0%), unter Zoledronsäure kam es häufiger zu Akute-Phase-Reaktionen (20,2% vs. 8,7%) (Lipton A, et al. Poster presented at ESMO 2010, Abstract 1249P). Nierenfunktionsstörungen wirken sich nicht auf die Pharmakokinetik von Denosumab aus, da Denosumab im Gegensatz zu Zoledronsäure nicht über die Niere, sondern über das retikuloendotheliale System ausgeschieden wird.

Febrile Neutropenien können tödlich sein oder den Therapieerfolg gefährden

Die bei der febrilen Neutropenie (FN) vorliegenden Infektionen führen zur Hospitalisierung der Patienten, gravierender können aber die langfristigen Folgen der Chemotherapie-induzierten Neutropenien sein. "Durch die notwendigen Dosisreduktionen und/oder Therapieverzögerungen reduziert sich die Wirksamkeit der Chemotherapie. Sinkt die relative Dosisintensität (RDI) unter 85%, hat das einen negativen Einfluss auf das Überleben", sagte PD Dr. med. Marcel Reiser, Köln. Ein geringeres Gesamtüberleben aufgrund einer verringerten Dosisintensität konnte beispielsweise für Patientinnen mit primärem Mammakarzinom (Chirivella I et al. Breast Cancer Res Treat 2009;114:479-84) und für Patienten mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (Bosly A et al. Ann Hematol 2008;87:277-83) gezeigt werden. "Die Erhöhung der Mortalität lässt sich insbesondere bei Patienten mit FN und mindestens einer ernsten Komorbidität wie beispielsweise einer Herzinsuffizienz oder einer COPD beobachten", sagte Reiser und verwies auf die Arbeit von Kuderer et al., die diesen Zusammenhang bei einem Patienten nachgewiesen hatte (Kuderer NM et al. Cancer 2006;106:2258-66). Auch eine auf dem diesjährigen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellte retrospektive Analyse von über 12.000 Patienten mit Mamma- oder Bronchialkarzinom oder Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) bestätigte die Erhöhung der Mortalität durch die FN (Kawatkar AA et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 6604).

FN-Prophylaxe muss mit dem ersten Chemotherapiezyklus erfolgen

"Problematisch ist, dass G-CSF in der täglichen Praxis erst nach dem ersten Chemotherapiezyklus gegeben wird, nachdem es beim Patienten zu einer Neutropenie gekommen ist. Dieses Vorgehen ist aber durch die uns vorliegenden empirischen Daten nicht zu rechtfertigen", sagte Reiser. So zeigen repräsentative Daten von 2.500 Tumorpatienten, dass das Risiko einer FN im ersten Chemotherapiezyklus am höchsten ist (Lyman GH et al. Cancer 2011;117:1917-27). Auch die aktuellen Leitlinien der EORTC, ASCO und der DGHO sowie des NCCN empfehlen in Abhängigkeit von der Intensität der Chemotherapie und den individuellen Risikofaktoren den prophylaktischen Einsatz von G-CSF ab dem ersten Zyklus. Hierbei ist im Unterschied zu konventionellem G-CSF beim Einsatz von pegyliertem G-CSF (Pegfilgrastim) die einmalige Gabe pro Chemotherapiezyklus ausreichend.

Mangelhafte Umsetzung der Leitlinien zur FN-Prophylaxe

Eine repräsentative Umfrage der ASORS zur Umsetzung der Leitlinien der EORTC zur Neutropenieprophylaxe bei Chemotherapie im deutschen Praxisalltag zeigte, dass die Leitlinien nicht bei allen Tumorentitäten in gleichem Maße umgesetzt werden (Link H et al. Onkologie 2013;36 (suppl 7; Abstr. P275). Bei Patienten mit Bronchialkarzinom wird der Standard bei Chemotherapien mit hohem und intermediärem FN-Risiko bei der großen Mehrheit der Patienten nicht erfüllt. Patienten mit malignen Lymphomen oder Mammakarzinomen hingegen erhalten mehrheitlich eine dem Standard entsprechende FN-Prophylaxe. Auch eine auf dem ASCO 2014 vorgestellte retrospektive Analyse der Daten von 1.000 Onkologen und Hämatologen in 230 US-amerikanischen Praxen untersuchte den Einsatz vom G-CSF bei Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten. Es zeigte sich, dass Dosisverzögerungen und -reduktionen sowie eine Reduktion der relativen Dosisintensität bei Mammakarzinompatientinnen seltener auftraten als bei den Patienten mit Ovarial- oder Bronchialkarzinomen sowie bei Patienten mit Non-Hodgkin- und Hodgkin-Lymphomen (Bhor M et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9606). Bei 80% der NSCLC-Patienten lag die RDI unter 85%. "Vor dem Hintergrund, dass die Chemotherapien (neo)adjuvant, also mit kurativer Intention, durchgeführt wurden, sind die erfassten Dosisreduktionen inakzeptabel", kommentierte Reiser. Eine andere auf dem ASCO vorgestellte Beobachtungsstudie an 56 Zentren in den USA bestätigte, dass das tatsächliche FN-Risiko im ersten Chemotherapiezyklus und die ärztliche Einschätzung desselben häufig differieren (Lyman GH et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9607). Eine europäische Ärztebefragung in Deutschland, Frankreich, Italien, Spanien und dem UK zeigte, dass nur 7,5% der 34.106 erfassten Chemotherapiepatienten G-CSF erhielten. Die meisten der mit G-CSF behandelten Patienten hatten ein NHL (28%) oder ein Mammakarzinom (20%) (Anger C et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl; abstr e20718). "Bei den soliden Tumoren wurde der Befragung zufolge bei der Mehrheit der mit G-CSF behandelten Patienten, nämlich bei 53%, Pegfilgrastim eingesetzt, was sicherlich zum einen der sehr guten Studienlage und zum anderen den Vorteilen durch die nur einmalige Anwendung geschuldet ist", kommentierte Reiser. Von den Patienten mit hämatologischen Neoplasien erhielten in der europäischen Umfrage 38% den G-CSF Pegfilgrastim. "G-CSF sollte bei vorliegendem Risiko prophylaktisch vor dem ersten Chemotherapiezyklus gegeben werden. Würden die aktuellen internationalen Leitlinien konsequent und differenziert umgesetzt, wäre schon viel gewonnen", appellierte Reiser.

Problem Erbrechen weitgehend gelöst - aber Übelkeit muss besser kontrolliert werden

Eine Herausforderung in der Therapie der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und Erbrechen (CINV) ist derzeit die Kontrolle der Übelkeit nach Chemotherapie. "Die über Tage anhaltende Übelkeit ist etwas, das die Patienten stark belastet und leider ein Problem, gegen das wir bisher nicht immer erfolgreich angehen können", konstatierte Dr. med. Franziska Jahn, Halle. Vor diesem Hintergrund sind die Ergebnisse einer auf dem Jahreskongress der ASCO und der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) vorgestellten Studie zur Fixkombination von Palonosetron mit dem neuen NK1-RA (Neurokinin-1-Rezeptor-Antagonist) Netupitant in einer Tablette (NEPA) besonders wichtig. Aapro et al. untersuchten in einer internationalen randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie NEPA über multiple Zyklen einer Anthrazyklin plus Cyclophosphamid (AC)-haltigen moderat emetogenen Chemotherapie (MEC) (Aapro M et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr. 9502); Aapro M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S108, Abstract 0160). Bei 1.286 Chemotherapie-naiven Patienten wurde die antiemetische Prophylaxe über mehrere Therapiezyklen hinweg ausgewertet. Über alle Zyklen der Chemotherapie zeigte sich die überlegene komplette Kontrolle von NEPA gegenüber Palonosetron über die Gesamtphase (0-120 h nach der Chemotherapie). "Besonders wichtig ist aber, dass durch NEPA auch die Übelkeit über die multiplen Zyklen der Chemotherapie besser kontrolliert wurde", kommentierte Jahn und betonte, dass gemäß der Studie mit einer einzigen Gabe NEPA in Kombination mit Dexamethason am Tag 1 der Chemotherapie eine ausreichende und leitlinienkonforme Antiemese über multiple Zyklen einer AC-basierten Chemotherapie sichergestellt werden könne. Die gepoolten Daten zur Verträglichkeit von NEPA aus vier randomisierten, doppelblinden, internationalen klinischen Phase-II- und III-Studien mit insgesamt 3.280 ausgewerteten Patienten bestätigten das gute Verträglichkeitsprofil der Fixkombination, das über multiple Chemotherapiezyklen hinweg ähnlich war (Aapro M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S112, Abstract 0158). „Es wird erwartet, dass die Kombination in Europa 2015 zugelassen wird“, sagte Jahn. Dass Ingwer bei Patienten, die eine moderat bis hoch emetogene Chemotherapie (HEC) erhalten, als sinnvolles Add-on zu einem 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (5-HT3-RA) und Dexamethason in der Antiemese eingesetzt werden kann, bestätigte eine thailändische Phase-II-Studie bei 87 Patienten (Konmun J et al. J Clin Oncol 32:5s, 2014 (suppl; abstr 9647).

Palonosetron plus eintägige Dexamethason-Gabe kann bei MEC ausreichen

Alle aktuellen antiemetischen Leitlinien empfehlen bei MEC Palonosetron als einziges oder zu bevorzugendes Setron in Kombination mit einer dreitägigen Gabe von Dexamethason. Nun wurden Studien vorgestellt, die zeigten, dass bei MEC eine nur eintägige Gabe von Dexamethason ausreichend sein könnte, wenn Palonosetron eingesetzt wird. Eine auf dem ASCO präsentierte japanische prospektiv randomisierte Phase-II-Studie demonstrierte bei 88 Chemotherapie-naiven Patientinnen, dass bei Verwendung von Palonosetron als 5-HT3-RA auf die Applikation des Kortikosteroids an den Folgetagen der MEC mit Paclitaxel und Carboplatin ohne signifikante Auswirkungen auf die Complete Response in der akuten und in der verzögerten Phase verzichtet werden kann (Furukawa N et al. J Clin Oncol 2014; 32:5s (suppl; abstr. 9608). Dies bestätigte auch eine auf dem MASCC gezeigte japanische Phase-III-Studie (Isobe H et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S102, Abstract 0163). Jahn verwies in diesem Zusammenhang auf eine weitere Studie, die bereits gezeigt hatte, dass bei Einsatz von Palonosetron die Gabe von Dexamethason auf einen Tag verkürzt werden und so die Antiemese in der verzögerten Phase optimiert werden kann (Celio L et al. Support Care Cancer 2013;21:565-73). Einen möglichen Hinweis, dass die eintägige Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason sogar bei mehrtägiger Platin-basierter Chemotherapie über multiple Zyklen ausreicht, lieferte eine einarmige griechische retrospektive Analyse (Kiagia M et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S103, Abstract 0283).

Neubewertung des Emetogenitätsrisikos von Carboplatin notwendig?

Bei Cisplatin-basierter Chemotherapie empfehlen internationale Leitlinien eine Dreifachantiemse bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason. Zu der Frage, ob sich diese Empfehlung auch auf andere Platin-haltige Chemotherapien erstrecken sollte, untersuchten Jordan et al. die Daten der Untergruppe der 149 mit Carboplatin behandelten Patienten aus einer prospektiven Phase-III-Studie, die jeweils an Tag 1 eine Einmalgabe NEPA zusammen mit Dexamethason erhalten hatten (Jordan K et al. Supp Care Cancer 2014; 22 (Suppl 1): S107, Abstract 0162). Die Komplettansprechrate der mit NEPA behandelten Patienten im Gesamtzeitraum betrug im Zyklus 1 80% und stieg in den Zyklen 2-4 auf 91%, 92% und 94% an. Auch Gralla et al. hatten bereits einen Vorteil für die Dreifachantiemese mit NK1-RA bei mit Carboplatin behandelten Patienten beobachtet (Gralla R et al. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl; abstr 9057). Jahn sprach sich für eine Neubewertung des emetogenen Potentials von Carboplatin und folglich für die Empfehlung einer Dreifachantiemse auch bei Carboplatin-basierter Chemotherapie aus. Langfristiges Ziel sei eine Antiemese nach dem Prinzip "all on day 1", mit der sich den Leitlinienempfehlungen entsprechen und die Compliance verbessern lasse, sagte Professor Petra Feyer, Berlin. "Palonosetron zeigt sich gegenüber den früheren Setronen weiterhin als deutlich überlegen und trägt entscheidend dazu bei, dass mit einer geringeren Medikamentengabe wie der Reduktion der Kortikosteroide eine gleichwertige antiemetische Prophylaxe erzielt werden kann", sagte Jahn abschließend.

Dr. Ine Schmale
Mascha Pömmerl

Quelle: Quelle: 26. Münchener Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 10. Juli 2014 in München
 
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