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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. August 2015

Neuerungen in der Hämatologie und Antiemese: Effektive Tumortherapien und Lebensqualität sind möglich

Ein zentraler Baustein supportiver Therapiestrategien ist die Antiemese. Wird sie gemäß evidenzbasierten internationalen Leitlinien eingesetzt, ist eine maximale Kontrolle von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen möglich. Auf dem 30. Münchener Fachpresse-Workshop „Supportivtherapie und Hämatologie“ erläuterte Prof. Petra Feyer, Berlin, die wichtigsten, noch unveröffentlichten Änderungen der Antiemese-Leitlinien der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC), die bei einer Konsensus-Konferenz im Juli 2015 in Kopenhagen beschlossen wurden. Aufgrund der Fülle an Studiendaten werden zukünftig Carboplatin-haltige Chemotherapien als Sonderfall der moderat emetogenen Chemotherapie eingestuft werden. Es sollte dann eine Dreifachantiemese mit einem NK1-Rezeptorantagonisten wie dem bewährten Aprepitant (Emend®) in Kombination mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten und Dexamethason durchgeführt werden, sagte Feyer. Eine aktuelle Studie mit Fosaprepitant (Ivemend®) an über 1.000 Patienten unter moderat emetogener Chemotherapie (1) war unter anderem hierfür die Entscheidungsgrundlage. Seit Mai 2015 zugelassen ist die orale Fixkombination NEPA (Akynzeo®) aus dem neuen hochselektiven NK1-Rezeptorantagonisten Netupitant und dem lang wirksamen Setron Palonosetron. Mit einer oralen Einmalgabe zu Beginn des Chemotherapiezyklus ist eine effektive und einfache Prävention der CINV über den gesamten Zyklus möglich, erklärte PD Sylvie Lorenzen, München. Auch wenn sich derzeit eine Vielzahl neuer immuntherapeutischer Ansätze in der klinischen Prüfung befinden, ist nach Meinung von Prof. Karsten Zenz, Heidelberg, die Chemoimmuntherapie nach wie vor die tragende Säule der Behandlung der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL). Ein effektiver und zudem gut verträglicher Kombinationspartner für Anti-CD20-Antikörper oder Tyrosinkinaseinhibitoren ist das Alkylans Bendamustin (Levact®).

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Für die Patienten zentral: Lebensqualität während der Tumortherapie

„Eine hoch effektive, leitliniengerechte, kosteneffiziente und unkomplizierte Antiemese ist möglich – wenn wir die heute zur Verfügung stehenden drei Substanzklassen leitliniengerecht einsetzen“, stellte Prof. Petra Feyer fest. Während in den 1990-er Jahren Setrone für den ersten großen Durchbruch in der Antiemese sorgten, hatte die Einführung des ersten NK1-Rezeptorantagonisten Aprepitant weitere weitreichende Verbesserungen zur Folge, vor allem im Hinblick auf die bis dato schwer kontrollierbare verzögerte Symptomatik. Problemfelder aus Feyers Sicht sind heute noch Mehrtagestherapien, bei denen akute und verzögerte Phasen der CINV überlappen. Zudem gebe es immer noch Wissenslücken und falsches Vorgehen auf Seiten der Ärzte: „Abzuwarten, wie der Patient eine emetogene Chemotherapie verträgt, ist die falsche Vorgehensweise. Auf diese Weise entstehen Reflexmechanismen, denen in weiteren Zyklen nur schwer entgegenzuwirken ist“, erklärte sie. Feyer wies auch nachdrücklich auf die Bedeutung der Lebensqualität für die Patienten während der Tumortherapie hin. „Lebensqualität mag ein subjektiver Begriff sein, sie ist dennoch objektiv messbar“. Mittlerweile konnte gezeigt werden, dass die Lebensqualität sogar Einfluss auf das Überleben hat (2). Leider werde das Auftreten der CINV von Ärzten und Pflegepersonal gerade in der verzögerten Phase häufig unterschätzt, wie Untersuchungen zeigen (3) „Eine solche Unterbewertung führt leider oft zu einer Unterbehandlung“, beklagte Feyer. Ebenfalls durch klinische Studien untermauert sei heute, dass eine Dreifachantiemese aus einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA), einem NK1-RA wie Aprepitant und Dexamethason nicht nur bei hoch, sondern auch bei moderat emetogener Chemotherapie die Lebensqualität der Patienten signifikant verbessere und in geringerem Maße das tägliche Leben beeinträchtige (4). „Ihren normalen Alltag aufrechterhalten zu können, bedeutet für unsere Patienten sehr viel“, so Feyer.

Leitlinienänderung: Carboplatin macht Dreifachantiemese mit NK1-Rezeptorantagonist erforderlich

Neue Erkenntnisse und Daten finden ihren Eingang in internationale Leitlinien. Auch die Antiemese-Leitlinien der MASCC/ESMO wurden kürzlich auf einem Update-Meeting im Rahmen des Jahreskongresses der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) und der International Society of Oral Oncology (ISOO) in Kopenhagen diskutiert und neuen Erkenntnissen angepasst. Feyer stellte in München einige Eckpunkte der noch nicht publizierten Ergebnisse der geschlossenen Sitzung vor. Zu den wichtigsten Neuerungen gehört die Reklassifikation der Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC)-basierten Chemotherapie als hoch emetogen. Zum anderen wurden Carboplatin-basierte Chemotherapien als Sondergruppe der MEC klassifiziert, die einer Dreifachantiemese bedarf. Damit wurde der Problematik Rechnung getragen, dass das Emesisrisiko bei moderat emetogenen Chemotherapien eine große Spannweite von 30-90 % aufweist. Die Entscheidung des Konsensus-Panels wird durch eine Vielzahl an Studien gestützt, die gezeigt hatten, dass Patienten unter Carboplatin-haltiger Chemotherapie vergleichbar stark von einer Dreifachantiemese mit einem NK1-RA profitieren wie Patienten, die mit Cisplatin behandelt werden (1, 5, 6). „Besonders deutlich wird der Vorteil für die Patienten in der verzögerten Phase sowie im gesamten Risikozeitraum“, sagte die Expertin. Dass die Dreifachantiemese mit Aprepitant auch bei Oxaliplatin-basierter Chemotherapie Erbrechen in der verzögerten Phase und im gesamten Risikozeitraum signifikant besser kontrolliert und starke Übelkeit in der verzögerten Phase signifikant besser unterdrückt, hatte eine weitere japanische Arbeit gezeigt (7). Mit der Publikation der neuen Leitlinien sei im Herbst 2015 zu rechnen, sagte Feyer.

Synergistische Blockade von 5-HT3-Rezeptoren und NK1-Rezeptoren möglich

Auf neue Therapieoptionen in der antiemetischen Prävention konzentrierte sich PD Sylvie Lorenzen, München, in ihrem Vortrag. Zunächst wies sie auf eine Schwierigkeit bei der antiemetischen Prophylaxe hin, nämlich den Rezeptor-Crosstalk zwischen 5-HT3-Rezeptoren - sie spielen eine aktive Rolle bei der Entstehung des akuten Erbrechens - und NK1-Rezeptoren, die maßgeblich an der Entstehung des verzögerten Erbrechens beteiligt sind. In Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass das Zweitgenerations-Setron Palonosetron diesen Crosstalk verhindern kann (8). Als Folge davon konnte das lang wirksame Palonosetron neben oralem und intravenösem Aprepitant Erfolge bei der Vermeidung der CINV in der bis dato schwer kontrollierbaren verzögerten Phase erzielen und wird deshalb auch in den internationalen Leitlinien für die antiemetische Prophylaxe der verzögerten Nausea und Emesis bei moderat emetogener Chemotherapie empfohlen. Darüber hinaus sind heute weitere antiemetische Substanzen neu zugelassen worden oder befinden sich in der letzten Phase der klinischen Prüfung. Die FDA prüft beispielsweise derzeit die US-Zulassung des NK1-RA Rolapitant.

Seit Mai 2015 ist die orale Fixkombination aus 300 mg des neuen hochselektiven NK1-RA Netupitant und 0,50 mg Palonosetron (NEPA) in der Europäischen Union für hoch emetogene Cisplatin-basierte und moderat emetogene Chemotherapie zugelassen. „Mit NEPA haben wir eine synergistische Hemmung von Substanz P- und Serotonin-vermittelten Prozessen, also eine duale Blockade sowohl der 5-HT3-Rezeptoren im Magen-Darm-Trakt und der 5-HT3-Rezepotoren und NK1-Rezeptoren in der Chemorezeptoren-Triggerzone im Gehirn“, sagte Lorenzen. Eine Phase-III-Studie hatte gezeigt, dass eine Einmaldosis NEPA kombiniert mit einer Einmaldosis Dexamethason bei Patienten unter AC-basierter Chemotherapie an allen 5 Tagen nach Chemotherapie zu signifikant besseren Komplettansprechraten führte als eine Einmaldosis Palonosetron kombiniert mit einer Einmaldosis Dexamethason (9). Besonders deutlich waren die Unterschiede in der verzögerten Phase und im Gesamtzeitraum. „Mit nur einer Einmalgabe von NEPA und Dexamethason, also einmal zwei Tabletten vor der Chemotherapie, ist eine effektive und leitlinienkonforme Antiemese möglich“, erklärte Lorenzen. Dass auf das Kortikosteroid während der Folgetage verzichtet werden könne, sei bei den ambulant durchgeführten Chemotherapien von großem Vorteil. Erfahrungsgemäß lasse die Compliance der Patienten zu Hause häufig nach und die Tabletten würden häufig nicht eingenommen, vor allem dann, wenn keine Übelkeit oder Erbrechen aufträten. Dass die Wirksamkeit der antiemetischen Prophylaxe über mehrere Zyklen bestehen bleibt, wurde in einer Phase-III-Studie bei hoch und moderat emetogenen Chemotherapien gezeigt (10).

In Fällen, in denen die antiemetische Prophylaxe versagt, ist aufgrund vielversprechender aktueller Studiendaten Olanzapin mittlerweile das standardmäßig eingesetzte Rescue-Antiemetikum an der TU München, berichtete Lorenzen. Problematisch sei allerdings die fehlende Zulassung, so dass meist immer noch MCP die Standard-Notfallmedikation darstelle.

Chemoimmuntherapie der CLL – bewährte Kombinationen und neue Ansätze

Die Chemoimmuntherapie bei chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) bestand lange Zeit aus der Kombination von Anti-CD20-Antikörpern wie Rituximab mit einer Chemotherapie. “Diese Kombination ist essentiell in der Therapie der B-Zell-Lymphome und sie ist mittlerweile unverzichtbar in der Therapie der CLL“, berichtete Prof. Karsten Zenz, Heidelberg. Mit dem besseren Verständnis der Erkrankung CLL verändere sich aber zunehmend auch ihre Therapie in der Praxis. Eine der wichtigsten Strukturen der Tumorzelle stelle der B-Zell-Rezeptor dar. Kinaseinhibitoren, die in die B-Zellrezeptor-Signalübertragung eingreifen, seien damit eine neue wichtige Klasse von Medikamenten in der Therapie der CLL, erläuterte Zenz weiter.

Chemotherapiekomponente muss individuell gewählt werden

Grundlegend bei der Therapie der CLL ist die Kategorisierung der Patienten in Go-, Slow go- und No go-Patienten, die sich an ihrem Fitnesszustand orientiert. So erhalten ältere und weniger fitte Patienten eine Chemotherapie mit Chlorambucil, mit der sich zwar nur selten komplette Remissionen erreichen lassen, mit der aber eine Verbesserung der Lebensqualität durch eine Symptomlinderung erzielt werden kann. In der CLL11-Studie wurde die Kombination von Chlorambucil mit dem neuen Anti-CD20-Antikörper Obinutuzumab (GA101) mit der Kombination Chlorambucil plus Rituximab verglichen und erwies sich als überlegen (11). Bei jüngeren und fitten Patienten erbrachte die CLL8-Studie den Beweis, dass die Chemoimmuntherapie aus Fludarabin/Cyclophosphamid (FC) und Rituximab (R) der alleinigen Chemotherapie mit FR überlegen ist (12).

Bendamustin – gut verträgliche und wirksame Alternative

„In Deutschland wird in der Praxis allerdings häufiger Bendamustin als FC als Chemotherapie eingesetzt“, konstatierte Zenz. Den Vergleich zwischen FCR und Bendamustin plus Rituximab (BR) führte die CLL10-Studie durch. Bei der finalen Analyse erwies sich FCR im Hinblick auf das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) gegenüber BR als überlegen (55,2 Monate im FCR-Arm gegenüber 41,7 Monaten im BR-Arm; p < 0,001). Beim Gesamtüberleben nach 36 Monaten zeigte sich kein Vorteil für FCR (90,6% vs. 92,2%; p = 0,897 (13, 14). Bei der Interpretation der Studienergebnisse müssten allerdings Imbalancen zwischen den beiden Studienarmen berücksichtigt werden, so Zenz. So waren im BR-Arm mit 21,5 % signifikant mehr Patienten über 70 Jahre alt als im FCR-Arm (13,8 %). Außerdem hatten im BR-Arm 67,8 % der Patienten einen unmutierten IGHV-Status. Damit litten signifikant mehr Patienten unter der aggressiveren Form der CLL als im FCR-Arm (55,3 %). In der durchgeführten multivariaten Analyse erwies sich ein unmutierter IGHV-Status als stärkster ungünstiger Prognosemarker für das rezidivfreie Überleben und das Gesamtüberleben. „FCR erwies sich als etwas effektiver und intensiver, aber die Frage ist für mich als Therapeut: Zu welchem Preis?“, kommentierte Zenz und verwies auf die deutlich höhere Hämatotoxizität, vor allem die signifikant häufigeren Neutropenien unter FCR (84,2% vs. 59,0%; p < 0,001), Infektionen (39,1% vs. 26,8%; p < 0,001) und den für Patienten psychisch sehr belastenden Haarverlust unter FCR. „Da sich die verschiedenen Therapien in Bezug auf das Gesamtüberleben nicht nennenswert unterscheiden, schaue ich vor allem auf die Nebenwirkungen einer Therapie, auf die Probleme, die man sich möglicherweise auf lange Sicht mit einer Therapie erkauft. Im FCR-Arm, also unter der aggressiveren Therapie, musste die Therapie häufiger vorzeitig abgebrochen werden“, erläuterte Zenz. Die in den USA seit einiger Zeit bestehende Diskussion, ob nicht ganz auf die Chemotherapiekomponente verzichtet werden könne, kommentierte der Hämatologe mit den Worten: „Die mit der Chemoimmuntherapie erzielten Daten sind so gut, dass mir nicht einsichtig ist, warum man auf die Chemotherapie verzichten sollte. Allerdings bin ich selbst zunehmend zurückhaltend mit dem Firstline-Therapiestandard FCR“. Oberste Priorität habe die Berücksichtigung des Alters und des Fitnesszustandes der Patienten, und die Therapieoptionen müssten mit den Patienten sorgfältig diskutiert und im Einzelfall abgewogen werden.

In der Zweitlinien-Therapie ist die Frage von großer Bedeutung, ob der Patient initial auf die Therapie anspricht. Hier stehen heute mit einer Reihe neuer Kinaseinhibitoren neue Immuntherapien zur Verfügung. So zeigte die auf dem ASCO 2015 vorgestellte HELIOS-Studie, die die Kombination von BR mit Ibrutinib mit BR alleine verglich, beim PFS einen hochsignifikanten Vorteil für den Ibrutinib-Arm (p<0,001) (15). Die Hinzunahme von Ibrutinib reduzierte das Progressions- und Sterberisiko um 80% gegenüber BR und Placebo. Die Ergebnisse zum Gesamtüberleben seien durch den Crossover von 31% der Patienten in den Ibrutinib-Arm nach dem Fortschreiten der Erkrankung verzerrt, erklärte Zenz.

Mascha Pömmerl
Fachpresse-Workshop der POMME-med GmbH am 21. Juli 2015 in München
Literatur:

(1) Rapoport BL, Weinstein C, Camacho ES, et al. A phase III, randomized, double-blind study of single-dose intravenous fosaprepitant in preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy. J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr 9629)
(2) Gralla RJ, Hollen PJ, Thongprasert S, et al. Prediction of survival outcomes in NSCLC using a new PRO index from the LCSS (Lung Cancer Symptom Scale): Results of a 622-patient prospective trial. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 8087)
(3) Basch E The Missing Voice of Patients in Drug-Safety Reporting. N Eng J Med 2010;362:865-9
(4) Molassiotis A, Nguyen AM, Rittenberg CN, et al. Analysis of aprepitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting with moderately and highly emetogenic chemotherapy. Future Oncol 2013; 9:1443-50)
(5) Hesketh PJ, Schwartzberg LS, Modiano MR, et al. Efficacy and safety of rolapitant for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) in moderately emetogenic therapy (MEC). J Clin Oncol 2015;33 (suppl; abstr 9622)
(6) Ito Y, Karayama M, Inui N, et al. Aprepitant in patients with advanced non-small-cell lung cancer receiving carboplatin-based chemotherapy. Lung Cancer 2014;84:259-64
(7) Nishimura J, Satoh T, Fukunaga M, et al. Combination antiemetic therapy with aprepitant/fosaprepitant in patients with colorectal cancer receiving oxaliplatin-based chemotherapy (SENRI trial): A multicentre, randomised, controlled phase 3 trial. Eur J Cancer 2015;51:1274-82
(8) Rojas C, Li Y, Zhang J, et al. The antiemetic 5-HT3 receptor antagonist Palonosetron inhibits substance P-mediated responses in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2010;335:362-8
(9) Aapro M, Rugo H, Rossi G, et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014; 25: 1328–1333
(10) Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A, et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol 2014;25:1333-9
(11) Goede V, Fischer K, Busch R, et al. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. N Engl J Med. 2014 Mar 20;370(12):1101-10
(12) Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, et al. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet 2010; 376:1164-74
(13) Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 526
(14) Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline chemoimmunotherapy with fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab (FCR) shows superior efficacy in comparison to bendamustine and rituximab (BR) in previously untreated and physically fit patients with advanced chronic lymphocytic leukemia (CLL): Final analysis of an international, randomized study of the German CLL Study Group (GCLLSG) (CLL10 Study). Blood 2014;124: Abstract 19
(15) Chanan-Khan AAA, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab (BR) in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): First results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III studyJ Clin Oncol 2015; 33 (suppl; abstr LBA7005))

 
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