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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Oktober 2012

Neue Vier- und Fünf-Jahres-Überlebensdaten für Ipilimumab bei nicht vorbehandeltem und vorbehandeltem metastasierten Melanom

Bristol-Myers Squibb veröffentlichte im Rahmen des ESMO-Kongresses 2012 Daten zum Vier- und Fünf-Jahresüberleben mit Ipilimumab (YERVOY®) basierend auf dem Langzeit-Follow-Up klinischer Studien der Phasen II und III bei Patienten mit nicht vorbehandeltem und vorbehandeltem metastasierten Melanom (1,2). In der Phase-III-Studie (CA184-024) wurden nicht vorbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Melanom (n = 502) in zwei Gruppen randomisiert (Ipilimumab 10 mg/kg in Kombination mit Dacarbazin (DTIC) 850 mg/m2 oder nur DTIC).

Die Langzeitnachbeobachtung aus dieser Studie ergab, dass die Behandlung mit Ipilimumab plus DTIC zu einer Vier-Jahres-Überlebensrate von 19% führte; unter DTIC-Monotherapie betrug die Rate nur 9,6%. Zudem scheinen die Gesamtüberlebensdaten zwischen den Jahren drei und vier für Patienten, die mit Ipilimumab plus DTIC behandelt wurden, relativ stabil zu sein (21,2% bei drei Jahren und 19% bei vier Jahren). Bei Patienten, die mit Placebo plus DTIC behandelt wurden, betrugen die Überlebensraten bei drei und vier Jahren jeweils 12,1% bzw. 9,6%. In drei Phase-II-Studien (CA184-007 [n = 115], CA184-008 (n = 155) und CA184-022 (n = 217)), deren 5-Jahres-Follow-Up-Daten über eine Rollover-Studie (CA184- 025) zur Verfügung stehen, erhielten Patienten Ipilimumab mit 0,3 mg/kg, 3 mg/kg oder 10 mg/kg. Diese Studien beinhalteten keine Vergleichsarme. Bei nicht-vorbehandelten Patienten lagen die bezifferten Fünf-Jahres-Überlebensraten zwischen 38% und 49% und waren damit unverändert gegenüber den Vier-Jahres-Überlebensraten. Bei vorbehandelten Patienten blieben die bezifferten Fünf-
Jahres-Überlebensraten (12% bis 28%) im Vergleich zu den Raten nach vier Jahren (14% bis 28%) relativ stabil.

Bei Patienten, die nach vier Jahren noch lebten und deren Behandlung im Rahmen der Studie CA184-024 weitergeführt wurde, waren nach den ersten zwei Behandlungsjahren nur noch wenige neue immunvermittelte Nebenwirkungen aufgetreten. Die Gesamtsicherheitsdaten dieser Prüfstudien wurden bereits vorgestellt (3-6). Die Nebenwirkungen, die sich unter Ipilimumab im Rahmen dieser Studien zeigten, basierten zumeist auf dem Wirkmechanismus, d. h., sie waren immunvermittelt. Aufgrund der T-Zell-Aktivierung und  Proliferation kann Ipilimumab zu schwerwiegenden und gelegentlich sogar tödlich verlaufenden immunvermittelten Nebenwirkungen führen, die anhand spezifischer Therapiealgorithmen zum Beispiel mit der Verabreichung systemischer Kortikosteroide und/oder anderer Immunsuppressiva sowie möglicherweise Dosisunterbrechungen bzw. Dosisabbruch behandelt werden.

„Metastasierte Melanome gehören mit einer Fünf-Jahres-Überlebensrate von weniger als 10% bei Patienten mit Fernmetastasen zu den aggressivsten Krebsarten (7). Die Ergebnisse der Studie zeigten für einige Patienten einen verlängerten Überlebensvorteil mit Ipilimumab nach vier und fünf Jahren,“ so Celeste Lebbe, M.D., Professorin für Dermatologie, Hôpital Saint-Louis. „Diese Ergebnisse tragen zu dem wachsenden Umfang von Langzeit-Überlebensdaten bei, die bei einigen mit Ipilimumab behandelten Patienten beobachtet werden konnten und erweitern unsere Erkenntnisse zum Potenzial dieser Immuntherapie bei der Behandlung von metastasierten Melanomen.“

Über die Studie CA184-024

Die Studie CA184-024 ist eine multinationale, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie zur Beurteilung der Verträglichkeit und Wirksamkeit von Ipilimumab (10 mg/kg) plus DTIC (850 mg/m2) im Vergleich zu DTIC allein bei nicht vorbehandelten Patienten mit nicht resezierbarem Melanom im Stadium III oder metastasiertem Melanom im Stadium IV. Zugelassen waren auch Patienten, die zuvor bereits eine adjuvante Therapie erhalten hatten. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 für die Gabe von Ipilimumab plus DTIC (n = 250) oder DTIC plus Placebo (n = 252) in den Wochen 1, 4, 7 und 10, gefolgt von DTIC alleine alle 3 Wochen bis zu Woche 22 (Induktionsphase), randomisiert. Falls in den Wochen 12 bis 24 eine Wirkstoffunverträglichkeit oder Krankheitsprogression (PD) auftrat, wurde die Behandlung abgebrochen. In Woche 24 konnten Patienten, die während der Induktionsphase entweder ein stabiles Krankheitsbild (SD) oder ein objektives Ansprechen (OR) ohne dosisbegrenzte Toxizität aufwiesen, in eine Erhaltungsphase überführt werden, in deren Rahmen sie bis zur Krankheitsprogression, Wirkstoffunverträglichkeit oder dem Ende der Studie alle 12 Wochen entweder Placebo oder Ipilimumab erhielten. Der primäre Endpunkt der Studie CA184-024 war das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie, einschließlich der 3-Jahres-Follow-Up-Daten, wurden ursprünglich im New England Journal of Medicine publiziert und auf dem ASCO-Kongress 2011 vorgestellt. Die Kombination von DTIC mit Ipilimumab ist keine von der FDA oder der Europäischen Kommission zugelassene Behandlung. Zudem war die Studie CA184-024 nicht konzipiert, um die Verträglichkeit und Wirksamkeit der von der FDA zugelassenen Monotherapie-Dosis von 3 mg/kg für nicht resezierbare oder metastasierte Melanome gegenüber der Dosierung von 10 mg/kg zu vergleichen. Bristol-Myers Squibb führt derzeit eine direkte Vergleichsstudie der Phase III durch, in der die Verträglichkeit und Wirksamkeit der zurzeit zugelassenen Dosis von 3 mg/kg gegenüber 10 mg/kg als Monotherapie bei Patienten mit vorbehandeltem oder nicht vorbehandeltem, nicht resezierbarem oder metastasiertem Melanom verglichen werden. Die Studie hatte einen großen Patientenzulauf und schloss die Aufnahme nach etwas mehr als vier Monaten ab.

Über die Studie CA184-025

Die Studie CA184-025 ist eine Rollover-Studie der Phase II mit Patienten aus drei Studien, die ausschließlich Ipilimumab erhielten:
• CA184-008, eine einarmige Studie mit Ipilimumab 10 mg/kg bei vorbehandelten Patienten (n = 155)
• CA184-022, eine Dosisvergleichsstudie, in der behandelte Patienten in drei Gruppen randomisiert wurden und Ipilimumab in der Dosis von 0,3 mg/kg (n = 73), 3 mg/kg (n = 72) oder 10 mg/kg (n = 72) erhielten, wobei ein Crossover von niedrigeren Dosen auf 10 mg/kg bei Patienten erlaubt war, die eine Krankheitsprogression zeigten
• CA184-007, eine randomisierte Studie mit Ipilimumab 10 mg/kg mit oder ohne prophylaktisches Budesonid bei nicht vorbehandelten (n = 53) und vorbehandelten Patienten (n = 62)

Die Behandlung wurde alle drei Wochen mit bis zu vier Dosen durchgeführt. Im Anschluss konnte geeigneten Patienten eine Reinduktion oder eine Erhaltungstherapie (ab Woche 24 alle 12 Wochen) mit Ipilimumab verabreicht werden. Basierend auf Daten, die bis zum März 2012 zusammengetragen wurden, zeigte die Studienauswertung Daten zum Gesamtüberleben bis zum letzten bekannten Überleben oder Tod.

Literaturhinweise:
(1) Maio M et al. Four-year survival update for metastatic melanoma (MM) patients (pts) treated with ipilimumab (IPI) + dacarbazine (DTIC) on phase 3 study CA184-024. ESMO 2012, Abstract #1127
(2) Lebbe C et al. Five-year survival rates for patients (pts) with metastatic melanoma (MM) treated with ipilimumab (IPI) in phase II trials. ESMO 2012, Abstract #1116
(3) Weber J, Thompson JA, Hamid O, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase II study comparing the tolerability and efficacy of ipilimumab administered with or without prophylactic budesonide in patients with unresectable stage III or IV melanoma. Clin Cancer Res 2009;15:5591-5598.
(4) Wolchok JD, Neyns B, Linette G, et al. Ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a randomised, double-blind, multicentre, phase 2, dose-ranging study. Lancet Oncol 2010;11:155-164.
(5) O’Day SJ, Maio M, Chiarion-Sileni V, et al. Efficacy and safety of ipilimumab monotherapy in patients with pretreated advanced melanoma: a multicentre, single-arm, phase II study. Ann Oncol 2010;21:1712-1717.
(6) Thomas L, Wolchok JD, Garbe C, et al. Safety of ipilimumab in patients (pts) with untreated, advanced melanoma alive beyond 2 years: Results from a phase III study. J Clin Oncol. 2012;30(15s): abstract 8512.
(7) National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Web site. “NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Melanoma.” Verfügbar in:
http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/melanoma.pdf Accessed on September 19, 2012.

Quelle: BMS
 
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