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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. April 2015

Neue Therapieoption zur Behandlung der Polycythaemia vera

Der Januskinase (JAK) 1/2-Inhibitor Ruxolitinib erhielt am 11.03.2015 die EU-Zulassung zur Behandlung erwachsener Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die auf eine Behandlung mit Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/(HU) nicht ausreichend ansprechen oder diese Substanz nicht vertragen (1). Seitdem können an dem seltenen Blutkrebs erkrankte Patienten, welche die genannten Voraussetzungen erfüllen, auch in Deutschland von dieser Behandlungsoption profitieren.

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Ruxolitinib ist unter dem Handelsnamen Jakavi® bereits seit 2012 in der EU - und insgesamt in mehr als 80 Ländern - zugelassen zur Behandlung krankheitsbedingter Splenomegalie bei Erwachsenen mit primärer Myelofibrose, Post-PV-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose (1). Die PV zählt ebenfalls zu den Myeloproliferativen Neoplasien (MPN), die durch eine Überaktivierung des JAK-Signalweges gekennzeichnet sind (4,5,6). Hier setzt die zielgerichtete Wirkung von Ruxolitinib an. Der Wirkstoff steht in Tablettenform zur Verfügung und wird zweimal täglich eingenommen (1).

Mit einer jährlichen Inzidenz von 0,7 bis 2,7 pro 100.000 Einwohner in Nordamerika und Europa ist die PV zwar insgesamt selten, jedoch die häufigste Erkrankung unter den MPN (7). Am häufigsten tritt die Erkrankung zwischen dem 60. und 65. Lebensjahr auf. Ihre Ursache liegt in einer gestörten Hämatopoese, für die unter anderem eine Überproduktion von Erythrozyten charakteristisch ist, die zu einer Hyperviskosität des Blutes führt. Das klinische Bild bestimmen in erster Linie die Folgen von Mikrozirkulationsstörungen und kardiovaskuläre Komplikationen. Die Patienten leiden unter vielfältigen, vor allem initial oft unspezifischen Symptomen (3,8,9,10). Zu den häufigsten Beschwerden zählen chronische Erschöpfung, brennender Juckreiz, rasches Sättigungsgefühl, Konzentrationsstörungen, Inaktivität, Schlaflosigkeit, Nachtschweiß, Kopfschmerzen und Gewichtsverlust (9). Die PV-Diagnose kann sich wegen der anfangs oft unspezifischen Symptome schwierig gestalten und die Erkrankung über Jahre hinweg unerkannt bleiben.

Optimierungsbedarf bei bestehenden Therapieoptionen
Wie Prof. Eva Lengfelder (Mannheim) berichtete, ist das Hauptziel der im mittleren und höheren Lebensalter palliativ ausgerichteten Behandlung eine Reduktion des Risikos thromboembolischer Ereignisse wie z.B. Myokardinfarkt oder Schlaganfall durch Absenkung des Hämatokrit-Werts auf <45%. Als weitere wichtige Therapieziele gelten sowohl die Verlängerung der Lebenserwartung durch Verhindern späterer Komplikationen wie einer akuten myeloischen Leukämie oder sekundären Myelofibrose als auch die Verbesserung der Lebensqualität durch Beseitigung oder Linderung belastender Symptome (3).

Gemäß der Leitlinienempfehlung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) werden zur Senkung des Thromboembolie-Risikos wiederholte Aderlässe (Phlebotomien) angewendet mit dem Ziel, den Hämatokrit und die Hyperviskosität des Blutes zu reduzieren (3). Zur Vermeidung arterieller Thrombosen wird zusätzlich niedrig dosierte Acetylsalicylsäure empfohlen. Für die Mehrzahl der Patienten reicht diese Kombination jedoch langfristig nicht aus; zudem treten häufig Verträglichkeitsprobleme auf. In diesem Fall können zytoreduktive Therapien wie z.B. HU in Betracht gezogen werden (3). Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf HU dauerhaft an (11). Als mögliche Alternative steht Interferon-alpha zur Verfügung, das jedoch für diese Indikation keine Zulassung besitzt (3). Die Anwendung beider Substanzen wird durch Toxizitäten eingeschränkt (12,13,14,15). Wie Lengfelder resümierte, gehen die bisherigen Therapieoptionen oft mit erheblichen Risiken und Nebenwirkungen einher und können zudem nur bedingt die Erkrankung kontrollieren und die Symptomlast lindern. "Daher sind neue therapeutische Optionen bei PV gefragt", so die Hämatoonkologin. Die Zulassung von Ruxolitinib kommt diesem Bedarf entgegen und markiert somit einen wichtigen Meilenstein in der Behandlung von PV-Patienten, deren Erkrankung mit den bislang verfügbaren Therapieoptionen nicht adäquat kontrolliert werden kann.

RESPONSE (Randomized Study of Efficacy and Safety in POlycythemia Vera with JAK INhibitor Ruxolitinib VerSus BEst Available Care)-Daten zu Ruxolitinib überzeugen
Die Zulassungserweiterung basiert auf den Ergebnissen der randomisierten, kontrollierten, offenen Phase-III-Studie RESPONSE. Darin wurden Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib (n = 110) mit der besten verfügbaren Therapie (Best Available Therapy = BAT; n = 112) verglichen; die Untersuchung erstreckte sich auf Patienten mit Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber HU. Wie der Hämatoonkologe Prof. Martin Grießhammer (Minden) erläuterte, wurde Ruxolitinib mit einer Startdosis von 10 mg zweimal täglich verabreicht. Die Dosis wurde im Verlauf der Studie nach Bedarf angepasst mit dem Ziel, einen Hämatokritwert < 45% zu erhalten, die Milzgröße zu reduzieren und die Leukozyten- und Thrombozytenzahlen zu normalisieren (2).

Die kürzlich im New England Journal of Medicine publizierten Ergebnisse zeigten eine signifikante Überlegenheit von Ruxolitinib im Vergleich zur BAT hinsichtlich des kombinierten Endpunktes Kontrolle des Hämatokrit und Reduktion der Milzgröße nach 32 Wochen (21% vs. 1%; p<0,001) (2). Eine Hämatokrit-Kontrolle wurde von 60% der Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe und von 20% in der BAT-Gruppe erreicht; 38% bzw. 1% wiesen eine mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens auf. 24% versus 9% der Patienten erlangten eine komplette hämatologische Remission (p=0,003). Die Wahrscheinlichkeit, das primäre Ansprechen über ein Jahr aufrechtzuerhalten, lag bei 94%. Die Rate thromboembolischer Ereignisse war unter Ruxolitinib geringer (1 Ereignis vs. 6 Ereignisse) (2).

Die Behandlung mit Ruxolitinib wurde von der überwiegenden Mehrzahl der Patienten fortgesetzt: Die Abbruchraten betrugen 15,5% im Ruxolitinib-Arm versus 96,4% im BAT-Arm (mediane Therapiedauer 81 bzw. 34 Wochen). Häufigster Grund für einen Therapieabbruch war fehlendes Ansprechen (0% vs. 87,5%) (2).

Die Rate nicht-hämatologischer unerwünschter Ereignisse vom Schweregrad 3 oder 4 pro 100 Patientenjahre lag niedriger in der Ruxolitinib- als in der BAT-Gruppe (28,8% vs. 44,0%). Die Inzidenz von Anämien und Thrombozythämien vom Grad 3/4 bis Woche 32 betrug 2% bzw. 5% bei den mit Ruxolitinib behandelten Patienten und 0% bzw. 4% bei den Patienten, die BAT erhielten (2).

Perspektiven der Behandlung mit Jakavi®
Wie Prof. Konstanze Döhner (Ulm) erläuterte, erfahren Patienten mit PV eine große Krankheitslast, die die Lebensqualität negativ beeinflusst. Dies bestätigten auch die kürzlich anlässlich des ASH (American Society of Hematology)-Jahreskongresses  2014 präsentierten Ergebnisse einer großen US-amerikanischen Studie, in der u.a. 380 PV-Patienten online befragt wurden. Dabei zeigte sich, dass sich die Krankheitslast nicht nur in der Symptomatik niederschlägt, sondern auch auf Lebensqualität, Alltagsaktivitäten und Arbeits-/Leistungsfähigkeit auswirkt. Den höchsten Wert für die Symptomschwere gaben die Patienten für Fatigue an, gefolgt von Störung des sexuellen Verlangens, Inaktivität, Konzentrationsstörungen, Schlafstörungen und andere Beschwerden (16).

In der Ruxolitinib-Gruppe der RESPONSE-Studie ließen sich Verbesserungen nahezu aller krankheitsrelevanten Einzelsymptome beobachten, während einige Symptome bei Patienten im BAT-Arm sogar zunahmen. Bei nahezu der Hälfte (49%) der mit Ruxolitinib behandelten Patienten, jedoch nur bei 5% unter BAT, kam es bis Woche 32 zu einer mindestens 50%-igen Reduktion des MPN-SAF (Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form) Gesamt-Symptom-Scores. Weiterhin waren unter Ruxolitinib Verbesserungen der Funktionsfähigkeit auf körperlicher, emotionaler und sozialer Ebene festzustellen (2). Zu jedem Untersuchungszeitpunkt bis Woche 32 fand sich in der Ruxolitinib-Gruppe ein höherer Anteil von Patienten mit klinisch relevanter Verbesserung der Lebensqualität (2,17). Mehr als fünfmal so viele Patienten in der Ruxolitinib-Gruppe als in der BAT-Gruppe beschrieben die Symptome als sehr viel besser oder viel besser. Zudem wurde eine mit den MPN-SAF-Daten konsistente Abnahme des Pruritus beobachtet, während sich unter BAT keine Veränderung oder eine Verschlechterung zeigte (2).

Literaturhinweise:
(1) Jakavi® Fachinformation. Stand: März 2015
(2) Vannucchi AM et al.: Ruxolitinib versus Standard Therapy for the Treatment of Polycythemia Vera. N Engl J Med 2015; 372: 426-35.
(3) Lengfelder E et al.: DGHO-Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“; Stand Juni 2014. Online veröffentlicht unter: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/polycythaemia-vera-pv/polycythaemia-vera-pv.pdf (Letzter Zugriff März 2015).
(4) Thiele J, Kvasnicka HM: The 2008 WHO diagnostic criteria for polycythemia vera, essential thrombocythemia, and primary myelofibrosis. Curr Hematol Malig Rep 2009; 4(1): 33-40.
(5) Tefferi A, Vardiman JW: Classification and diagnosis of myeloproliferative neoplasms: the 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Leukemia 2008; 22: 14-22.
(6) Quintas-Cardama A, Cortes J: Molecular biology of bcr-abl1-positive chronic myeloid leukemia. Blood 2009; 113: 1619-30.
(7) Swerdlow SH et al.: WHO Classification of Tumors of Haematopoetic and Lymphoid Tissues. 4th ed. International Agency for Research on Cancer (IARC) 2008, Lyon, France.
(8) Marchioli R et al.: Vascular and Neoplastic Risk in a Large Cohort of Patients With Polycythemia Vera. J Clin Oncol 2005; 23(10): 2224-32.
(9) Scherber R et al.: The Myeloproliferative Neoplasm Symptom Assessment Form (MPN-SAF): International prospective validation and reliability trial in 402 patients. Blood 2011; 118: 401-8.
(10) Stein BL et al.: Polycythemia vera disease burden: contributing factors, impact on quality of life, and emerging treatment options. Ann Hematol 2014; 93(12):1965-76.
(11) Alvarez-Larran A et al.: Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinico-hematologic response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012; 119: 1363-9.
(12) Guillot B et al.: Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy. Expert Opin Drug Saf  2004; 3: 579-87.
(13) Silver RT: Long-Term Effects of the Treatment of Polycythemia Vera With Recombinant Interferon-α. Cancer 2006; 107(3): 451-8.
(14) Quintás-Cardama A et al.: Pegylated Interferon Alfa-2a Yields High Rates of Hematologic and Molecular Response in Patients With Advanced Essential Thrombocythemia and Polycythemia Vera. J Clin Oncol 2009; 27 (32): 5418-24.
(15) Najean Y et al.: Treatment of Polycythemia Vera: The Use of Hydroxyurea and Pipobroman in 292 Patients Under the Age of 65 Years. Blood 1997; 90 (9): 3370-7.
(16) Mesa R et al.: Changes in Quality of Life and Disease-Related Symptoms in Patients With Polycythemia Vera Receiving Ruxolitinib or Best Available Therapy: RESPONSE Trial Results. ASH 2014, Abstract 709.
(17) Tefferi A: Essential thrombocythemia, polycythemia vera, and myelofibrosis: current management and the prospect of targeted therapy. Am J Hematol 2008; 83(6): 491-7.

Quelle: Novartis
 
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