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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. September 2015

Eltrombopag als neue Therapieoption für vorbehandelte Patienten mit schwerer Aplastischer Anämie

Mit der EU-Zulassung von Eltrombopag (Revolade®) steht erwachsenen Patienten mit erworbener schwerer Aplastischer Anämie, die entweder gegenüber einer vorangegangenen Therapie mit Immunsuppressiva refraktär oder stark vorbehandelt und für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind, eine neue Behandlungsoption zur Verfügung. Hierbei handelt es sich um den einzigen Vertreter aus der Wirkstoffklasse der Thrombopoetin-Rezeptor-Agonisten (TPO-RA) mit einer Zulassung in diesem Anwendungsbereich (1).

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Die erworbene Aplastische Anämie (AA) ist eine seltene, lebensbedrohliche Störung der Hämatopoese, an der in Deutschland pro Jahr etwa 2-3 unter 1 Mio. Menschen neu erkranken. Sie ist charakterisiert durch einen Mangel von 2 oder 3 Zellreihen (Anämie, Granulozytopenie und/oder Thrombozytopenie) infolge einer Insuffizienz des Knochenmarks mit unterschiedlichem pathogenetischen Muster. Das klinische Bild ergibt sich aus dem Mangel innerhalb der betroffenen Zellreihe(n) und kann von Patient zu Patient variieren. Folgeerscheinung einer Anämie sind etwa Schwäche, Atemnot und Müdigkeit. Ein Mangel an Leukozyten führt zur Beeinträchtigung der Immunabwehr mit erhöhtem Risiko für Infektionen einschließlich Sepsis. Bei einer Thrombozytopenie kommt es zu Störungen der Blutgerinnung, was sich in Hämatomen und spontanen (auch inneren) Blutungen äußern kann (3).

In einem Teil der Fälle handelt es sich um eine schwere Erkrankungsform (4,5) wie Prof. Tim Brümmendorf, Aachen, auf einer von Novartis Oncology veranstalteten Zulassungs-Pressekonferenz erläuterte. Der Schweregrad orientiert sich an den Blutbildwerten. Eine schwere AA (SAA) liegt vor, wenn 2 von 3 der folgenden Kriterien erfüllt sind: neutrophile Granulozyten < 0,5 x 109/l, Thrombozyten < 20 x 109/l und/oder Retikulozyten < 20 x 109/l. Da die betroffenen Patienten ein erhöhtes Risiko für lebensbedrohliche Infektionen und Blutungen haben, stellt die SAA immer eine Indikation zur Therapie dar. Wichtigstes Behandlungsziel ist die Vermeidung dieser Komplikationen. Für jüngere Patienten bietet eine allogene Stammzelltransplantation die bevorzugte Therapieoption. Ältere Patienten oder Patienten, für die eine Knochenmarktransplantation nicht in Frage kommt, erhalten leitliniengemäß eine immunsuppressive Kombinationstherapie (3). Allerdings sprechen bis zu 1/3 der Patienten auf die immunsuppressive Medikation nicht an und bis zu 40% erleiden im weiteren Verlauf ein Rezidiv (6). „Insbesondere für diese Patienten besteht daher Bedarf an neuen effektiven Behandlungsoptionen“, resümierte Brümmendorf. Etwa 40% der SAA-Patienten, die auf eine initiale immunsuppressive Therapie nicht ansprechen, versterben innerhalb von 5 Jahren nach Diagnosestellung an einer Infektion oder Blutung (7).

Als Supportivtherapie sind zur Vermeidung von Blutungskomplikationen und zur Verbesserung von Lebensqualität und körperlicher Belastbarkeit bei vielen Patienten regelmäßig Transfusionen von Thrombozyten und/oder Erythrozytenkonzentraten indiziert. Diese können laut Brümmendorf für die Patienten subjektiv belastend sein und langfristig zu Nebenwirkungen wie Sensibilisierung oder Eisenüberladung führen (3).

„Sowohl krankheitsbedingte Symptome als auch die mit der Therapie einhergehenden Einschränkungen und Nebenwirkungen sind für die Patienten zumeist mit großen Belastungen und Beeinträchtigungen der Lebensqualität verbunden“, bestätigte Dr. Britta Höchsmann, Ulm, anhand verschiedener Patientenbeispiele. „Wir als Hämatologen begrüßen die Zulassung von Eltrombopag bei der SAA, die es uns erlaubt, auch diesen intensiv vorbehandelten Patienten eine neue Chance auf eine wirksame Behandlung und nachfolgende Therapiefreiheit zu bieten.“

Wie Prof. Hubert Schrezenmeier, Ulm, erläuterte, handelt es sich bei Eltrombopag um ein oral einzunehmendes „small molecule“ und einen Vertreter der Wirkstoffklasse der TPO-RA. Thrombopoetin (TPO) ist das Hauptzytokin bei der Regulation der Megakaryopoese und Thrombozytenproduktion und der endogene Ligand für den TPO-Rezeptor (TPO-R). Eltrombopag interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen TPO-R und leitet die Signalkaskade in ähnlicher, jedoch nicht gleicher Art und Weise wie das endogene TPO ein. Dadurch wird die Proliferation und Differenzierung von Megakaryozyten aus den Knochenmark-Vorläuferzellen induziert (1).

Relevant für die Zulassung von Eltrombopag zur Behandlung der SAA waren die Ergebnisse einer pivotalen offenen Phase-II-Studie (NCT00922883 / ELT112523) und zweier unterstützender Phase-II-Studien (ELT116826 und ELT116643), die vom National Heart, Lung and Blood Institute (NHLBI) und den National Institutes of Health (NIH) durchgeführt wurden (1,2). Schrezenmeier zufolge hatte die einarmige Hauptstudie ursprünglich zum Ziel, eine fehlende Wirksamkeit von Eltrombopag bei SAA zu belegen. „Allerdings war das Gegenteil der Fall: Die Ergebnisse zeigten ein hämatologisches Ansprechen bei 17 von 43 (40%) mit Eltrombopag behandelten Patienten, die auf eine immunsuppressive Behandlung nicht ausreichend angesprochen hatten“, so der Hämatologe und Transfusionsmediziner. Dabei erreichte ein Großteil dieser Patienten eine Unabhängigkeit oder zumindest eine Reduktion von Thrombozyten- und/oder Erythrozytentransfusionen (1,2). Somit konnte für einen beachtenswerten Anteil dieser stark vorbehandelten Patienten mit ungünstiger Prognose ein Ansprechen erzielt werden, verbunden mit einer Verbesserung therapiebedingter Belastungen. „Die Zulassung von Eltrombopag markiert daher einen wichtigen Meilenstein in der Behandlung dieser lebensbedrohlichen Erkrankung“, folgerte Schrezenmeier.

Novartis
Literatur:

(1) Fachinformation Revolade® 25 mg, 50 mg, 75 mg Filmtabletten; Stand: August 2015.
(2) Desmond R et al.: Eltrombopag restores trilineage hematopoesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood 2014; 123(12):1818-1825.
(3) DGHO Leitlinie Aplastische Anämie – Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie. Stand: Mai 2012. Online verfügbar unter https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/aplastische-anaemie-diagnostik-und-therapie-der-erworbenenaplastischen-anaemie/@@view/html/index.html Letzter Aufruf am 27. August 2015.
(4) Young NS, Kaufman DW: The epidemiology of acquired aplastic anemia. Haematologica 2008; 93(4):489-492.
(5) Montané E et al.: Epidemiology of aplastic anemia: a prospective multicenter study. Haematologica 2008; 93(4):518-523.
(6) Townsley DM et al.: Pathophysiology and management of thrombocytopenia in bone marrow failure: possible clinical applications of TPO receptor agonists in aplastic anemia and myelodysplastic syndromes. Int J Hematology 2013; 98(1):48-55.
(7) Valdez JM et al.: Decreased infection-related mortality and improved survival in severe aplastic anemia in the past two decades. Clin Infect Dis 2011; 52(6):726-735.

 
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