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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. Mai 2015

Neue Option bei mCRC mit RAS-Wildtyp: Zulassungserweiterung für Panitumumab und FOLFIRI

Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom (mCRC) mit RAS-Wildtyp können seit Kurzem von Panitumumab (Vectibix®) in Kombination mit FOLFIRI als Erstlinientherapie profitieren. Im Rahmen eines Pressegesprächs von Amgen begrüßten die Experten Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen, und Prof. Michael Geißler, Esslingen, die Zulassungserweiterung als zusätzliche wichtige Option für eine effektive Behandlung von mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp. Der Anti-EGFR (epidermal growth factor receptor)-Antikörper gilt als ein Meilenstein in der Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms und ist bei Patienten mit RAS-Wildtyp bereits als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFOX zugelassen. Verbesserte Therapieoptionen wie die Behandlung mit Panitumumab haben dazu geführt, dass sich die Prognose betroffener Patienten in den vergangenen Jahren erheblich verbessert hat.

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Mit einer Inzidenz von 1,2 Millionen Fällen jährlich ist das Kolorektalkarzinom (CRC) die dritthäufigste Krebsart weltweit (1,2). Mit etwa 470.000 Neuerkrankungen pro Jahr ist es zudem die häufigste Krebsart in Europa (3). Das CRC ist darüber hinaus nach Lungenkrebs die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache der Welt und für 12% aller Todesfälle bei Krebs verantwortlich (2). Die Entwicklung effektiver Therapien zur Behandlung des CRC und insbesondere des mCRC hat somit einen hohen Stellenwert. Entscheidend ist laut Overkamp, dass es sich beim mCRC nicht um eine einheitliche Erkrankung handelt, sondern unterschiedliche genetische Hintergründe und Komorbiditäten auch einen unterschiedlichen Behandlungsansatz erfordern. "In den letzten Jahren fanden bedeutende Entwicklungen in der Therapie des mCRC statt. Neben der Verfügbarkeit neuer Chemotherapien haben insbesondere die Aufdeckung neuer Biomarker und die gezielte Behandlung mit Antikörpern wie Panitumumab großen Anteil an der gestiegenen Lebenserwartung vieler Patienten", betonte Overkamp. Amgen engagiert sich in der Forschung zu onkologischen Biomarkern. Große Bedeutung hat dabei die RAS-Testung, die zu einem zentralen Kriterium für die Therapieentscheidung beim mCRC geworden ist.

RAS-Testung: Effektives Konzept der personalisierten Medizin


Nur Patienten mit RAS-Wildtyp profitieren von einer Therapie mit Panitumumab mit konsistenten Vorteilen im Ansprechen, progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS). Das erklärt sich aus dem Wirkmechanismus des Anti-EGFR-Antikörpers: Panitumumab bindet mit hoher Affinität und Spezifität an den EGFR und verhindert seine Aktivierung, indem der humane monoklonale Antikörper die Bindung von EGF an den Rezeptor verhindert. Folglich werden Signale nicht mehr über das downstream liegende RAS und Proteine des MAPK (Mitogen Activated Protein Kinase)-Signalwegs weitergeleitet. Eine EGFR-vermittelte Zellaktivierung und Proliferation kann auf diese Weise unterbunden werden (4,5). Liegt das RAS-Protein dagegen in einem mutierten und konstitutiv aktiven Zustand vor, kann die Hemmung des EGFR-Signalwegs durch Panitumumab die Zellaktivierung und -proliferation nicht unterbinden. Die Kenntnisse zum RAS-Genotyp bei mCRC und dessen Auswirkung auf die Therapie mit Panitumumab stehen auf einer breiten Basis. Inzwischen wurden 3.830 mit Panitumumab behandelte Patienten in 4 Phase 3-Studien eingeschlossen, von denen 90% hinsichtlich des RAS-Status überprüft wurden (6,7,8,9). "Dank der RAS-Testung ist eine personalisierte Medizin beim mCRC möglich geworden. In der Praxis sollte das noch stärker umgesetzt werden", betonte Overkamp.
 
Ergebnisse der Therapie mit Panitumumab + FOLFIRI überzeugen


Die klinischen Unterschiede der beiden Chemotherapieregime FOLFOX und FOLFIRI liegen in erster Linie in ihrem unterschiedlichen Toxizitätsprofil (10). "Je nach Situation und Komorbiditäten des Patienten sowie Vorbehandlungen und geplanten Therapien kann FOLFOX oder FOLFIRI geeigneter sein. Da Panitumumab in Kombination mit FOLFOX und FOLFIRI effektiv und nun auch mit FOLFIRI in der Erstlinientherapie zugelassen ist, erweitert der Antikörper die Flexibilität in den Behandlungsmöglichkeiten", beschrieb Geißler die Bedeutung der Zulassungserweiterung, die auf einer breiten Datenbasis steht. Die Effektivität von Panitumumab in Kombination mit dem FOLFIRI-Chemotherapieregime konnte in 3 Studien gezeigt werden (11,12,13). In der randomisierten Phase 2-Studie PLANET wurde Panitumumab + FOLFIRI mit Panitumumab + FOLFOX als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit auf die Leber beschränkter Metastasierung (Liver Limited Disease, LLD) verglichen. Die Ergebnisse für die Gesamtansprechrate (Objective Response Rate, ORR), PFS (14,8 gegenüber 12,8 Monate) und OS (45,8 gegenüber 39,0 Monate) waren bei beiden Therapieregimen ähnlich, wobei für Patienten mit RAS-Wildtyp bessere Wirksamkeitsergebnisse erzielt wurden als bei Patienten mit RAS-Mutationen. "Das schnelle Ansprechen hat in diesem Studienkollektiv auch den Nutzen, eine potentiell kurative Metastasenresektion zu erreichen", so Geißler. Die einarmige Phase 2-Studie 314 mit Panitumumab + FOLFIRI als Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten bestätigte die guten Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit RAS-Wildtyp. So lag die mediane Dauer des Tumoransprechens (Duration of Response; DoR) bei RAS-Wildtyp bei 13,0 Monaten (95% KI; 9,3-15,7) gegenüber 5,8 bei RAS-Mutationen (95% KI; 3,9-7,8), während die ORR bei 59% (95% KI; 46,2-70,6) bzw. 41% (95% KI; 29,7-53,2) lag. Das mediane PFS bei RAS-Wildtyp war mit 11,2 (95% KI; 7,6-14,8) gegenüber 7,3 Monaten bei RAS-Mutationen (95% KI; 5,8-7,5) um etwa 4 Monate verlängert. In der randomisierten Phase 3-Studie 181 wurde Panitumumab + FOLFIRI gegenüber FOLFIRI alleine als Zweitlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS- Wildtyp verglichen. Gegenüber FOLFIRI alleine konnte mit Panitumumab + FOLFIRI das mediane PFS signifikant verlängert werden (6,4 Monate gegenüber 4,6; p=0,007). Mit 16,2 gegenüber 13,9 Monaten konnte darüber hinaus das mediane OS und mit 41% gegenüber 10% auch die ORR verbessert werden (7).
 
Panitumumab + FOLFOX: frühes, tiefes und anhaltendes Ansprechen

Seine gute Wirksamkeit hat Panitumumab bereits in Kombination mit FOLFOX unter Beweis gestellt. In der randomisierten Phase 2-Studie PEAK wurde Panitumumab + mFOLFOX6 mit Bevacizumab + mFOLFOX6 in der Erstlinientherapie bei mCRC-Patienten mit RAS-Wildtyp verglichen (14). Das PFS war bei Panitumumab + mFOLFOX6 im Median mit 13,0 gegenüber 9,5 bei Bevacizumab + mFOLFOX6 signifikant um 3,5 Monate verlängert, das OS lag im Median bei 41,3 gegenüber 28,9 Monaten (p=0,06). Zusätzlich wurden die Studiendaten anhand neuer sekundärer Endpunkte ausgewertet: So wurde das PFS mit einer frühen Tumorschrumpfung (early tumor shrinkage; ETS), die durch eine mindestens 20%-ige Verkleinerung des Tumors im Vergleich zum größten Durchmesser zur Baseline in Woche 8 charakterisiert ist, in Beziehung gesetzt. Dabei schien die ETS mit einem verbesserten medianen PFS bei Patienten mit einer Erstlinientherapie für mCRC assoziiert zu sein (13,2 gegenüber 9,4 Monate) (15). Das tiefe Tumoransprechen (Deepness of Response; DpR), definiert als Anteil der Tumorverkleinerung zum Zeitpunkt des tiefsten Ansprechens im Vergleich zur Baseline, zeigte eine signifikante Korrelation mit dem PFS und OS (16). Für Panitumumab + mFOLFOX6 lag die DpR im Median bei 65%, bei Bevacizumab + mFOLFOX6 bei 46% (15). Die DoR war bei Panitumumab mit im Median 11,4 gegenüber 8,5 Monaten bei Bevacizumab signifikant verlängert. Dr. Achim Rieth, Medical Development Director TA Hematology/Oncology bei Amgen erklärt dazu: "Es mehren sich die Hinweise darauf, dass diese neuen sekundären Endpunkte wie Early Tumor Shrinkage und Deepness of Response genau die sein könnten, die für die Beurteilung der Langzeitprognose der mCRC-Patienten unter einer Erstlinientherapie entscheidend sind. Damit haben wir gleichzeitig einen vielversprechenden Ansatz, frühzeitig Therapien bezüglich ihrer Effektivität beurteilen zu können. Die hohe Effektivität von Panitumumab konnte über die Kombinations-Chemotherapie mit FOLFOX hinaus auch mit FOLFIRI gezeigt werden."
 
Fazit für die Praxis:

Bei der Behandlung des mCRC ist immer der genetische Hintergrund zu berücksichtigen. Dementsprechend empfiehlt die AIO-KRK-(Arbeitsgemeinschaft Internistische Onkologie in der Deutschen Krebsgesellschaft e.V.; Arbeitsgruppe Kolon/Rektum/Dünndarmkarzinom) Leitgruppe die primäre Bestimmung des RAS-Mutationsstatus bei Patienten mit mCRC. Bei Vorliegen eines RAS-Wildtyps und prinzipieller Eignung der Patienten sollte der primäre Einsatz eines Anti-EGFR Antikörpers im Therapiekonzept berücksichtigt werden (17).
Mit der erweiterten Zulassung von Panitumumab als Erstlinientherapie in Kombination mit FOLFIRI für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit mCRC mit RAS-Wildtyp steht der effektive Antikörper auch Patienten zur Verfügung, die mit FOLFIRI behandelt werden.

Literaturhinweise:
(1) Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M et al. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality  Worldwide: IARC CancerBase No. 11. http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. Accessed February 24, 2015.
(2)WHO, IARC GLOBOCAN, Cancer Incidence and Mortality Worldwide in 2008 at   http://globocan.iarc.fr/ 2
(3) EuropaColon. http://www.europacolon.com/crcstatistics.php?Action=Crcstatistics
(4) Berg M, Spreide K, Discov Med 2012; 14:207-14.
(5) Freeman D et al. J Clin Oncol 2008; 26(Suppl 15):abstract 14536 (and poster).
(6) Douillard JY et al. J Clin Oncol 2010;28:4697-705.
(7) Peeters M et al. J Clin Oncol 2010;28:4706−13.
(8) Van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2007; 25:1658-64;  Peeters M, et al. Clin Cancer Res 2013;19:1902-12.
(9) Price TJ et al. Lancet Oncol 2014;15:569−79.
(10) Colucci G et al. J Clin Oncol 2005;23(22): 4866-75.
(11) Abad A et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4):iv189 (Poster 551P).
(12) Karthaus M et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 4).
(13) Peeters M et al. J Clin Oncol 2014;32(Suppl 5).
(14) Schwartzberg LS et al. J Clin Oncol. 2014; 32(21):2240-7.
(15) Rivera F et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 3):Abstract 660 (und Poster).
(16) Stintzing S et al. Ann Oncol 2014;25(Suppl 5):v1–v41:Abstract LBA11 (and oral presentation).
(17) http://www.aio-portal.de/index.php/stellungnahmen.html, Stand: 24.02.2015
 

Quelle: AMGEN MediaDialog: Neue Option bei mCRC mit RAS-Wildtyp: Zulassungserweiterung für Panitumumab + FOLFIRI als Erstlinientherapie, München, 4.Mai 2015
 
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