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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. Oktober 2018

Neue Möglichkeiten beim fortgeschrittenen BRAFV600-mutierten malignen Melanom

Die Inhibition der Signalwegproteine BRAF und MEK hat heutzutage einen festen Stellenwert in der Behandlung des fortgeschrittenen BRAF-mutierten Melanoms (1). Die Einführung der Kombinationstherapie von Encorafenib (BRAFTOVI®) und Binimetinib (MEKTOVI®) erweitert das Spektrum um 2 neue zielgerichtete Substanzen (2, 3). Umfangreiche Daten der Zulassungsstudie COLUMBUS belegen die Wirksamkeit und ein günstiges Verträglichkeitsprofil der Kombination (4, 5). So zeigte eine kürzlich in The Lancet Oncology veröffentlichte weitere Analyse aus der Zulassungsstudie, dass mit der jüngsten Kombination ein medianes Gesamtüberleben von fast 3 Jahren (33,6 Monate) erreicht werden kann (5). Insbesondere basierend auf den Ergebnissen der COLUMBUS-Studie hat die Europäische Kommission im September die Zulassung der Kombination bei erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation, die durch einen validierten Test nachgewiesen wurde, erteilt (2, 3, 6, 7). Pierre Fabre erweitert damit seine Onkologie-Sparte und bietet Ärzten und Patienten ab sofort Zugang zu einer vielversprechenden neuen Therapieoption. Wie sich die Prognose von Patienten mit malignem Melanom entwickelt hat und welche Vorteile BRAFTOVI® + MEKTOVI® für die Praxis bieten kann, erläuterten Experten auf einer von Pierre Fabre veranstalteten Pressekonferenz in Berlin.
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Bis 2010 gab es für Patienten mit fortgeschrittenem malignen Melanom kaum Heilungschancen: die Indikation galt als therapierefraktär. Nur etwa 10-18% der Betroffenen lebte nach 5 Jahren noch (8, 9). „Durch die Entwicklung neuer Substanzen konnten in den vergangenen Jahren revolutionäre Therapieerfolge erzielt werden“, erläuterte Prof. Dr. Dirk Schadendorf, Essen. „Neben den Immun-Checkpoint-Inhibitoren war die Einführung von BRAF- und MEK-Inhibitoren vor 6 bzw. 3 Jahren ein wichtiger Meilenstein für die Prognose betroffener Patienten.“ Mit diesen Substanzen konnten die Überlebensaussichten deutlich verbessert werden – und liegen nun im Median bei circa zwei bis drei Jahren (10, 11). „Durch die neuen Therapieoptionen wird Patienten erstmals die Chance auf ein Langzeitüberleben ermöglicht“, ergänzte Prof. Axel Hauschild, Kiel.

Die neue Kombination aus dem BRAF-Inhibitor BRAFTOVI® und dem MEK-Inhibitor MEKTOVI® stellt eine neue vielversprechende Therapieoption für die Versorgung der Patienten mit fortgeschrittenem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation dar. Diese neue BRAF-MEK-Inhibitor-Kombination erweitert das Therapiespektrum und unterscheidet sich insbesondere in pharmakologischer Hinsicht von den bisherigen zielgerichteten Substanzen: Encorafenib weist in biochemischen Untersuchungen eine hohe Verweildauer von mehr als 30 Stunden am mutierten BRAFV600E-Protein auf – im Gegensatz zu 2 Stunden bei Dabrafenib und 0,5 Stunden bei Vemurafenib (2, 12). Binimetinib erhöht zusammen mit Encorafenib gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie die Wirksamkeit bei adäquater Verträglichkeit (3-5, 13). „Die besonderen pharmakologischen Eigenschaften, die zu einer nachhaltigen Inhibition des MAPK-Signalwegs führen, stellen eine mögliche Erklärung für die gute therapeutische Wirkung dar, wie sie auch in der Zulassungsstudie COLUMBUS beobachtet wurde“, erläuterte Hauschild (2-5, 13).

Die Phase-III-Studie* zeigte, dass die Kombination von BRAFTOVI® 450 mg einmal täglich und MEKTOVI® 45 mg zweimal täglich das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich zur Vemurafenib-Monotherapie 960 mg zweimal täglich signifikant verbessert (Median 14,9 versus 7,3 Monate; Hazard Ratio [HR]=0,54; 95% Konfidenzintervall [KI]: 0,41-0,71; p < 0,0001) (4). Im September 2018 in The Lancet Oncology publizierte Daten zeigen, dass die Behandlung mit BRAFTOVI® + MEKTOVI® ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 33,6 Monaten erzielte, im Vergleich zu 16,9 Monaten für Patienten, die mit Vemurafenib als Monotherapie behandelt wurden (HR=0,61; 95 % KI: 0,47-0,79; nominelles p < 0,0001) (5).

BRAF-/MEK-Kombination überzeugt zusätzlich mit guten Verträglichkeitsdaten

BRAFTOVI® erwies sich in Kombination mit MEKTOVI® als adäquat verträglich und zeigte gegenüber der BRAF-Inhibitor-Monotherapie in einigen Aspekten ein günstigeres Nebenwirkungsprofil mit einer vergleichbaren Rate an höhergradigen unerwünschten Ereignissen – trotz der höheren Dosierung und längeren Therapiedauer im Vergleich zur Monotherapie (4, 5). „Die Abbruchrate aufgrund von unerwünschten Ereignissen war mit 15 % unter der Kombinationstherapie gering“, erläuterte Schadendorf (4). Die Häufigkeit von für BRAF-/MEK-Inhibitoren bekannten klassenspezifischen unerwünschten Ereignissen ist im Rahmen dessen, was zu erwarten war (2,3,14). Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die bei Patienten unter Behandlung mit BRAFTOVI® + MEKTOVI® auftraten, waren Übelkeit (44%), Diarrhö (38%), Erbrechen (32%), Fatigue (29%) und Arthralgie (28%) (5). Potenziell für den Patienten einschränkende unerwünschte Ereignisse wie Pyrexie (20%) und Photosensitivität (4%) wurden mit geringerer Frequenz beobachtet (5).

Die mithilfe der Patientenfragebögen FACT-M und EORTC QLQ-C30 erhobene Lebensqualität (HR QoL) wurde in der COLUMBUS-Studie von den Patienten unter Kombinationstherapie konsistent besser bewertet als von Patienten unter einer der beiden Monotherapien (15). „Insgesamt ist das Verträglichkeitsprofil gut handhabbar und die Daten verdeutlichen, dass eine lange Behandlungsdauer bei hoher Dosisintensität möglich ist“, fasst Schadendorf die Ergebnisse der Studie zusammen“ (2-5).

Studiendaten stimmen optimistisch für hohen Stellenwert in der Therapielandschaft

Insbesondere die guten Ergebnisse der COLUMBUS-Studie waren die Basis für die Erteilung der Zulassung der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) (6, 7). Darüber, dass die Einführung von BRAFTOVI® + MEKTOVI® einen wichtigen Meilenstein in der Therapie von Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAFV600-Mutation darstellt, waren sich die Experten einig.


* COLUMBUS-Studie (Teil 1): Teil 1 der randomisierten, offenen, aktiv-kontrollierten Phase-III-Studie COLUMBUS verglich die Wirksamkeit und Sicherheit der Kombinationstherapie mit Encorafenib plus Binimetinib mit den BRAF-Inhibitor-Monotherapien Vemurafenib bzw. Encorafenib. Eingeschlossen wurden 577 Patienten mit lokal fortgeschrit-tenem oder metastasiertem malignen Melanom mit BRAFV600-Mutation (Subtyp V600 E oder K). Die Randomisierung erfolgte im Verhältnis 1:1:1 in die folgenden Therapiearme: Encorafenib 450 mg einmal täglich + Binimetinib 45 mg zweimal täglich (n = 192), Encorafenib 300 mg einmal täglich (n = 194) oder Vemurafenib 960 mg zweimal täglich    (n = 191). Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) nach zentraler Auswertung unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Monotherapie mit Vemurafenib. Der wichtigste sekundäre Endpunkt war das PFS unter der Kombinationstherapie im Vergleich zur Encorafenib-Monotherapie (4,5)
 
Quelle: Pierre Fabre
Literatur:
(1)     Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms, Version 3.1, 2018, AWMF Registernummer: 032/024OL. https://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/melanom/ (letzter Abruf: 29. September 2018)
(2)     Fachinformation BRAFTOVI®. Pierre Fabre Médicament. September 2018
(3)     Fachinformation MEKTOVI®. Pierre Fabre Médicament. September 2018
(4)     Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(5):603-15
(5)     Dummer R et al. Lancet Oncol 2018;19(10):1315-27
(6)     Europäische Kommission. Durchführungsbeschluss der Kommission vom 20.9.2018 über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel „Braftovi – Encorafenib“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates. C(2018)6216 final. 20. September 2018. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1314.htm (letzter Abruf: 02. Oktober 2018)
(7)      Europäische Kommission. Durchführungsbeschluss der Kommission vom 20.9.2018 über die Erteilung einer Zulassung für das Humanarzneimittel „Mektovi - Binimetinib“ gemäß der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 des Europäischen Parlaments und des Rates. C(2018)6216 final. 20. September 2018. http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1315.htm (letzter Abruf: 02. Oktober 2018)
(8)     Hepner A et al. Rev Assoc Med Bras 2017;63:814-23
(9)     American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2017.  https://www.cancer.org/content/dam/cancer-org/research/cancer-facts-and-statistics/annual-cancer-facts-and-figures/2017/cancer-facts-and-figures-2017.pdf (letzter Abruf: 02. Oktober 2018)
(10)     Sirokay-Kohlmeyer J. Hautarzt 2018;69:249-59
(11)     Michielin O und Hoeller C. Cancer Treat Rev 2015;41:660-70
(12)     Delord JP et al. Clin Cancer Res 2017;23:5339-48
(13)     Koelblinger P et al. Curr Opin Oncol 2018;30:125-33
(14)    Daud A et al. J Hematol Oncol 2017;10:3
(15)     Gogas H et al. Ann Oncol 2017;28(Suppl 5):428-48 und Poster
 
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