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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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11. September 2012

Neue Erkenntnisse zur Immuntherapie mit Ceplene/IL-2: Gezielt den Histamin-H2-Rezeptor bei AML hemmen

Studien belegen, dass die immuntherapeutisch wirksame Erhaltungstherapie aus Histamindihydrochlorid (Ceplene®/HDC) und Interleukin-2 (IL-2) bei Patienten mit Akuter myeloischer Leukämie (AML) in erster kompletter Remission (CR1), die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kamen, das Rezidivrisiko reduzieren und die Remission stabil erhalten kann. Zudem zeigen aktuelle Studien, warum diese Kombinationstherapie bei myelomonozytärer (AML-M4) und monozytärer Leukämie (AML-M5) besonders erfolgreich eingesetzt werden kann: Diese Subtypen exprimieren im Unterschied zur M2-AML funktionelle Histamin-H2-Rezeptoren, die gezielt durch die Immuntherapie mit HDC/IL-2 inhibiert werden können.

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Trotz des Erreichens einer kompletten Remission (CR) nach anfänglicher Therapie kommt es bei den meisten erwachsenen AML-Patienten innerhalb von 12 bis 18 Monaten nach der CR zu einem Rezidiv (1, 2), erläuterte Professor Jacob Rowe, Jerusalem, Israel, anlässlich eines Symposiums innerhalb des Europäischen Hämatologiekongresses (EHA). Neue Behandlungsansätze zur Verlängerung des Leukämie-freien Überlebens (LFS) im Sinn einer Langzeitremission sind daher dringend notwendig.

Professor Jochen Greiner, Ulm, ergänzte, dass die Prognose der AML durch das Vorhandensein von funktionalen NK-Zellen sowohl zum Zeitpunkt der Diagnose als auch während der CR bestimmt wird (3, 4). Durch eine kombinierte Immuntherapie aus HDC und IL-2 kann das Vorkommen dieser Zellen beeinflusst werden. HDC schützt NK-Zellen und T-Zellen durch die Blockade der Produktion von freien Sauerstoff-Radikalen (ROS) und die Hemmung der NADPH-Oxidase. IL-2 wiederum aktiviert die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen.

Schutz vor AML-Rezidiven durch Immunmodulation in der Praxis bestätigt

Eine Phase-III-Studie mit HDC/IL-2 zeigt, dass IL-2 und HDC in der klinischen Praxis gemeinsam zur Elimination residueller leukämischer Zellen führen und Schutz vor AML-Rezidiven bieten (5). Am Ende der 3 Jahre Nachbeobachtungszeit war das LFS bei allen Patienten unter HDC/IL-2 signifikant länger als im Kontrollkollektiv (p=0,011). Professor Gert Ossenkoppele, Amsterdam, wies darauf hin, dass dieser Effekt bei CR1-Patienten besonders ausgeprägt ist: Die mediane Dauer des LFS stieg von 291 Tagen auf 450 Tage (p= 0,008). Außerdem erreichten in der CR1-Gruppe mehr Patienten ein Leukämie-freies 3-Jahres-Überleben als in der Kontrollgruppe (40% vs. 26%).

Dieser Vorteil blieb nach einem Follow-up von über 5 Jahren erhalten. Zudem erwies sich die Therapie als gut verträglich. Angesichts dieses guten Profils aus hoher Effektivität und nur geringer Toxizität empfiehlt Ossenkoppele einen häufigeren Einsatz dieser Substanz zur Remissionserhaltung der AML.

Aktuell publizierte Labordaten legen nahe, dass insbesondere die AML-Subtypen der FAB-Klassen M4/M5 von dieser Immuntherapie profitieren können (6). Demzufolge exprimieren diese Subtypen im Unterschied zu AML-M2 in starkem Maß NADPH-Oxidase. Damit schützen die Leukämiezellen sich selbst, indem sie durch diesen Ausstoß die Apoptose der NK- und T-Zellen triggern. Eine weitere, aktuelle Studie überführte diese Ergebnisse in die klinische Praxis (7). Dabei konnte nicht nur bestätigt werden, dass die AML Subtypen M4/M5 durch eine starke ROS-Produktion gekennzeichnet sind, sondern dass sie zusätzlich eine besonders hohe Expression von funktionellen Histamin H2-Rezeptoren aufweisen. Damit liegt bei ihnen eine Zielstruktur für HDC vor. Eine post-hoc Analyse der Zulassungsstudie für HDC/IL-2 belegt den klinischen Nutzen dieses Konzepts: Sie zeigte, dass bei allen Nicht-M2 AML (FAB M0, M1, M4, M5, M6, M7) die HDC/IL-2-Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des LFS (p<0,0089) und des Gesamtüberlebens (p<0,05) führte.
Basierend auf diesen aktuellen Erkenntnissen werden in Kürze nicht-interventionelle Studien gestartet, um den klinischen Einsatz dieser Substanzen noch weiter zu optimieren.
BR

Literaturhinweise:
(1)    Appelbaum FR, Rowe JM et al. Acute Myeloid Leukemia. ASH Education Program Book. 2001;(1):62–66.
(2)    Burnett A, Wetzler M. et al. Therapeutic Advances in AML. J Clin Oncol 2011;29 (5):487–94.
(3)    Fauriat C, Just-Landi S, Mallet F et al. Deficient Expression of NCR in NK Cells from Acute Myeloid Leukemia: Evolution During Leukemia Treatment and Impact of Leukemia Cells in NCRdull Phenotype Induction. Blood. 2007;109(1):323–30.
(4)    Lowdell MW, Koh MB. Immunotherapy of AML: future directions. J Clin Pathol. 2000;53(1):49–54.
(5)    Brune M, Castaigne S, Catalano J et al. Improved leukemia-free survival after postconsolidation immunotherapy with histamine dihydrochloride and interleukin-2 in acute myeloid leukemia: results of a randomized phase 3 trial. Blood. 2006 Jul 1;108(1):88–96.
(6)    Aurelius J et al. Blood. 2012; 119(24): 5832-5837
(7)    Aurelius J et al. Haematologica. 2012; 97 (12)
(8)    Thorén FB et al., EHA 2011: Abstr. 056

Quelle: Meda
 
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