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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Oktober 2014

Neue DGHO-Leitlinie empfiehlt Ruxolitinib als erste zugelassene Therapie bei Myelofibrose

Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) hat Ruxolitinib (Jakavi®) in ihre aktuelle Leitlinie "Primäre Myelofibrose" aufgenommen (1). "Mit Ruxolitinib steht Patienten die erste zugelassene, effektive und gut verträgliche Therapie bei primärer Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera- und Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose zur Verfügung", so Prof. Dr. Martin Griesshammer, Minden. Deshalb empfehle die DGHO den Januskinase (JAK)1/2-Inhibitor als Standardtherapie. Griesshammer, einer der Autoren der neuen Leitlinie, erläuterte im Rahmen des DGHO-Kongresses in Hamburg die wichtigsten neuen Aussagen zu Ruxolitinib (7): Erstens adressiert Ruxolitinib bei Myelofibrose die krankheitsassoziierten Symptome und die Splenomegalie positiv. Zweitens weisen Analysen auf einen lebensverlängernden Effekt hin und darauf, dass sich die charakteristische Knochenmarkfibrose stabilisieren oder sogar verbessern lässt (1,2,3,4,5,8).

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Ruxolitinib indiziert bei Splenomegalie und/oder krankheitsbedingten Symptomen

"Mit Ruxolitinib können wir die Myelofibrose jetzt deutlich spezifischer behandeln als bisher", sagte Griesshammer. Eine leitliniengerechte Therapie mit Ruxolitinib sei immer dann indiziert, wenn ein Patient eine Splenomegalie oder Symptome habe, oder beides zusammen (1,9). Häufig litten die Betroffenen, unabhängig vom Krankheitsstadium, erheblich unter typischen Symptomen wie Fatigue, Nachtschweiß oder Juckreiz, darauf wies PD Dr. Christof Scheid aus Köln hin (10). Seine Empfehlung: "Frühzeitig eine Therapie mit Ruxolitinib in Betracht ziehen und eng überwachen, ob sich unter dieser Therapie individuelle Beschwerden verbessern lassen, bevor die Symptomlast zu groß wird."
 
In den Phase-III-Zulassungsstudien COMFORT-I und -IIA wurde Ruxolitinib vs. Placebo bzw. bester verfügbarer Therapie (best available therapy, BAT) untersucht. Unter dem JAK1/2-Inhibitor verbesserten sich die mit der Splenomegalie und Myelofibrose assoziierten Symptome signifikant stärker als in den Vergleichsgruppen (2,3). Mittlerweile liegen die 3- bzw. 3,5-Jahres-Updates der Studien vor: Die Langzeitdaten von COMFORT-I zeigen für Ruxolitinib eine andauernd positive Wirkung hinsichtlich Milzgröße und Lebensqualität der Patienten (4). Das Update von COMFORT-II bekräftigt unter anderem Hinweise auf eine erhöhte Überlebenswahrscheinlichkeit der Ruxolitinib-Patienten (5): Gegenüber BAT sank die Mortalität um 42% (HR=0,58; 95% KI: 0,36-0,93; p=0,02) - obgleich ein großer Teil der Patienten (62%) vorzeitig aus der BAT- in die Ruxolitinib-Gruppe gewechselt hat.
 
Richtige Dosis entscheidend für den Therapieerfolg

Wichtig für den Therapieerfolg ist die richtige Dosierung. Studiendaten zeigen: Einen deutlichen Effekt erzielte man in Bezug auf die Verbesserung des Gesamtsymptomscores mit einer Dosierung von ≥10 mg (etwa -51,8% bei 10 mg Ruxolitinib zweimal täglich) (2). Gleiches wurde für die Splenomegalie beobachtet (4). Gemäß der DGHO-Leitlinie wie auch bei der Zulassung von Ruxolitinib richte sich, so Griesshammer, die Startdosis nach der Thrombozytenzahl der Patienten (1,9). Bei 100-200 x 109 Thrombozyten/l sind es zum Beispiel 15 mg zweimal täglich. "Aufgrund der Erfahrungswerte liegt die optimale Zieldosis bei 20 mg Ruxolitinib zweimal täglich. Sollten Nebenwirkungen auftreten, kann die Dosis in 5-mg-Schritten angepasst werden. Klingen die Nebenwirkungen ab, empfehle ich, die Dosis wieder zu erhöhen, um die bestmögliche Wirkung zu erreichen", erklärte Griesshammer. Aus den COMFORT-Studien ist bekannt, dass insbesondere hämatologische Nebenwirkungen zu Therapiebeginn auftreten können, diese jedoch transient und durch Dosisanpassungen gut zu managen sind (2,3,4,5).
 

Abbildung: Dosierung von Ruxolitinib in der Behandlung von Myelofibrose (9)
 


 Ein Ausgleich zwischen größtmöglicher Wirksamkeit von Ruxolitinib und beherrschbaren Nebenwirkungen ist gut zu erreichen. Das zeigen die Interimsdaten aus der einarmigen, offenen Phase-IIIb-Studie JUMPB (6). Die ausgewertete Kohorte umfasste 520 mit Ruxolitinib behandelte Myelofibrose-Patienten und ist damit die bislang größte Patientengruppe, die in einer Studie untersucht wurde. Wie beim Wirkmechanismus von Ruxolitinib zu erwarten, traten als häufigste Nebenwirkungen Anämien und Thrombozytopenien auf. Durch Dosisanpassungen waren diese Nebenwirkungen aber meist gut handhabbar. In der großen JUMP-Kohorte aus der Praxis zeigte sich auch, wie günstig Ruxolitinib die Milzgröße beeinflusst: Bei 56% aller Patienten reduzierte sich die Milz nach 24 Wochen um mindestens 50% vs. Baseline, bei weiteren 24% der Teilnehmer um 25 bis 50%.
 
IQWiG sieht Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen

Die Empfehlung der neuen DGHO-Leitlinie1 für Ruxolitinib als Standardtherapie bei Myelofibrose wird auch durch eine Entscheidung des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) gestützt: Das IQWiG hat jüngst die Ergebnisse der frühen Nutzenbewertung für Ruxolitinib veröffentlicht und entsprechend dem Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz (AMNOG) überprüft, inwieweit Ruxolitinib gegenüber der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) festgelegten zweckmäßigen Vergleichstherapie einen Zusatznutzen bietet. Dabei wurde das Ausmaß des Zusatznutzens vom IQWiG im Vergleich zu "best supportive care" (BSC) mit Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen bewertet (11). Die Bewertung des IQWiG ist ein wichtiges Signal für Patienten. Aufgrund der Ergebnisse und der Evidenz der eingereichten Zulassungsstudien COMFORT-I (2) und -II (3) sowie weiterer Datenanalysen (5,12,13,14) ist weiterhin von einem beträchtlichen Zusatznutzen durch Ruxolitinib auszugehen.
 
A: COMFORT: Controlled Myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Therapy
B: JUMP: JAK Inhibitor Ruxolitinib In Myelofibrosis Patients
 
Literaturhinweise:
(1) DGHO-Leitlinie Primäre Myelofibrose, Stand Juni 2014: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/primaere-myelofibrose-pmf; (Stand vom 22.09.2014).
(2) Verstovsek S et al.: A Double-Blind, Placebo-Controlled Trial of Ruxolitinib for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 799-807.
(3) Harrison C et al.: JAK Inhibition with Ruxolitinib versus Best Available Therapy for Myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366: 787-798.
(4) Verstovsek S et al.: Long-term outcomes of ruxolitinib therapy in patients with myelofibrosis: 3-year update from COMFORT-I. Blood 2013; 122: 396.
(5) Harrison C et al.: Results from a 3.5 year update of COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib (RUX) with best available therapy (BAT) for the treatment of myelofibrosis. EHA 2014: Abstr. #P403.
(6) Al-Ali HK et al.: Assessing the safety and efficacy of ruxolitinib in an open-label, multicenter, expanded-access study in patients with myelofibrosis: A 520-patient update. EHA 2014: Abstr. #S1358.
(7) Novartis Oncology Meet the Experts: Myelofibrose & MDS, 11.10.2014, anlässlich des DGHO-Kongresses 2014, Hamburg.
(8) Kvasnicka HM et al.: Changes in bone marrow morphology in patients with myelofibrosis treated for up to 5 years with either ruxolitinib or best available therapy. 19th EHA 2014 Abstr. #P405.
(9) Fachinformation Jakavi® (Stand: November 2013).
(10) Novartis Oncology Satellitensymposium „Zeit zum Umdenken – Innovative Perspektiven für Patienten“, 11.10.2014, anlässlich des DGHO-Kongresses 2014, Hamburg.
(11) Dossierbewertung A14-17 Nutzenbewertung Ruxolitinib: https://www.g-ba.de/downloads/92-975-517/2014-08-13_Nutzenbewertung%20IQWIG_Ruxolitinib.pdf, (Stand vom 22.09.14).
(12) Cervantes F et al.: Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood 2013; 122: 4047-4053.
(13) Verstovsek S et al.: Efficacy, safety and survival with ruxolitinib in patients with myelofibrosis: results of a median 2-year follow-up of COMFORT-I. Haematologica 2013; 98: 1865-1871.
(14) Verstovsek S et al.: Long-term outcomes of ruxolitinib therapy in patients with myelofibrosis: 3-year update from COMFORT-I. In: Proceedings from the American Society of Hematology - 55th Annual Meeting;December 7-10, 2013;New Orleans, LA. Abstr. 396

Quelle: Novartis Oncology
 
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