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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. April 2017

NSCLC mit BRAF-V600-Mutation: Kombinationstherapie Dabrafenib und Trametinib erhält EU-Zulassung

Die Europäische Kommission hat Ende März 2017 für die Kombinationstherapie aus Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) eine erweiterte Zulassung ausgesprochen: Dabrafenib in Kombination mit Trametinib ist nun auch angezeigt zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation (1). Durch die Zulassung in allen 28 Mitgliedsstaaten der Europäischen Union (EU) sowie Island und Norwegen steht der Patientenpopulation, für die es zuvor nur wenige Behandlungsoptionen gab, nun die erste zielgerichtete Therapie zur Verfügung. Jedes Jahr erhalten weltweit schätzungsweise bis zu 36.000 Betroffene bzw. 1-3% der Patienten mit Lungenkrebs die Diagnose fortgeschrittenes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation (2,3,4).
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Die Zulassung durch die Europäische Kommission folgt einer positiven Einschätzung durch den Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) im Februar 2017, die auf den Ergebnissen einer offenen, multizentrischen, nicht-randomisierten Drei-Kohorten-Studie der Phase II zur Sicherheit und Wirksamkeit von Dabrafenib in Kombination mit Trametinib beruht. An dieser Studie nahmen NSCLC-Patienten im Stadium IV mit BRAF-V600E-Mutation teil (36 zuvor unbehandelte Patienten und 57 zuvor mittels Chemotherapie behandelte Patienten) (1).

Der primäre Endpunkt der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR): 36 der zuvor unbehandelten Patienten, die zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und einmal täglich 2 mg Trametinib erhielten, zeigten eine ORR von 61,1% (95%-Konfidenzintervall (KI): 43,5%-76,9%) (1). Unter den therapienaiven Patienten wiesen 68% nach neun Monaten keinen Tumorprogress auf (1). Die mediane Dauer des Ansprechens (DoR) sowie das progressionsfreie Überleben (PFS) wurden bei der zuvor unbehandelten Patientenpopulation zum Zeitpunkt der Zulassung noch nicht erreicht (1). In der Gruppe der zuvor bereits behandelten Teilnehmer, die eine identische Dosierung erhielten, lag die ORR bei 66,7% (95%-KI: 52,9%–78,6%) und die mediane DoR bei 9,8 Monaten (95%-KI: 6,9-16,0) (1).

Die häufigsten Nebenwirkungen (Inzidenz >20%) waren Pyrexie, Übelkeit, Erbrechen, peripheres Ödem, Diarrhö, trockene Haut, verminderter Appetit, Asthenie, Schüttelfrost, Husten, Müdigkeit, Ausschlag und Dyspnoe (1).

Die amerikanische Behörde für Lebens- und Arzneimittel (Food & Drug Administration = FDA) gewährte im Jahr 2015 für Tafinlar® und Mekinist® eine „Breakthrough Therapy Designation“ für erwachsene Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom mit einer BRAF-V600-Mutation und garantierte die Vorrangprüfung im November 2016. Die kombinierte Anwendung von Tafinlar® und Mekinist® ist ferner in den USA, Australien, Kanada, der EU und weiteren Ländern für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit einer BRAF-V600-Mutation zugelassen (5,6).

Lungenkrebs verursacht mehr Todesfälle als Dickdarm-, Brust- und Prostatakrebs zusammengenommen. Zudem werden weltweit jährlich schätzungsweise 1,8 Millionen neue Fälle von Lungenkrebs diagnostiziert (7,8). Innerhalb der Patientengruppe mit NSCLC weisen ca. 30% Mutationen auf, die sich mit verfügbaren Therapien gezielt behandeln lassen (2,8,9,10). Um die für den jeweiligen Patienten geeignete Behandlung zu identifizieren, empfehlen medizinische Fachorganisationen eine Biomarker-Testung für Patienten mit Lungenkrebs (11).
Novartis
Literatur:
(1) Novartis: Data on file.
(2) Pao W und Girard N: New driver mutations in non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2011; 12:175-180.
(3) Cardarella, et al. Clinical, pathological and biological features associated with BRAF mutations in non-small cell lung cancer. Clin Cancer Res 2013; 19:4532-4540.
(4) Marchetti, et al. Clinical features and outcome of patients with non–small-cell lung cancer harboring BRAF mutations. J Clin Oncol 2011; 29:3574-3579.
(5) Fachinformation Tafinlar® 50 mg / 75 mg Hartkapseln, Stand: März 2017.
(6) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten, Stand: März 2017.
(7) World Health Organization. Estimated number of deaths, both sexes, worldwide in 2012. World Health Organization. http://gco.iarc.fr/today/online-analysis-pie?mode=cancer&mode_population=continents&population=900&sex=0&cancer=11&type=1&statistic=0&prevalence=0&color_palette=default. Letzter Zugriff: 19.01.2017.
(8) Riess JW und Wakelee HA: Metastatic non-small cell lung cancer management: novel targets and recent clinical advances. Clinical Advances in Hematology & Oncology 2012; 10:226-224.
(9) Paik PK, et al. Clinical characteristics of patients with lung adenocarcinomas harboring BRAF mutations. J Clin Oncol 2011; 29:2046-2051.
(10) Takeuchi K, et al. RET, ROS1 and ALK fusions in lung cancer. Nature 2012; 18:378-381.
(11) Lindeman NI, et al. Molecular testing guideline for selection of lung cancer patients for EGFR and ALK tyrosine kinase inhibitors. Arch Pathol Lab Med 2013; 137:828-1174.
 
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