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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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31. August 2016

NPM1mut AML: Therapie-Ansatz entzieht Krebsgenen die Kontrolle

In Leukämiezellen sind häufig Gene reaktiviert, die normalerweise eine Selbsterneuerung von Blutstammzellen vermitteln. Dr. Michael Kühn, Mainz, konnte zusammen mit Wissenschaftlern aus den USA zeigen, dass die gezielte medikamentöse Inaktivierung von zwei bestimmten Chromatin-Regulatoren eine Abschaltung des Stammzellprogramms und eine Rückentwicklung der NPM1-mutierten Leukämiezellen zu normalen Blutzellen bewirkt. Die Ergebnisse sind online von Cancer Discovery publiziert (1).
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In Leukämiezellen sind häufig Gene reaktiviert, die normalerweise eine Selbsterneuerung von Blutstammzellen vermitteln. Bei einer häufigen Form der akuten myeloischen Leukämie (AML) wird diese abnorme Aktivierung dieser Stammzell-Gene offenbar durch Veränderungen an der Verpackungsstruktur der DNA verursacht. Diese Veränderungen werden wiederum durch zwei spezifische Eiweiße aus der Gruppe der Chromatin-Regulatoren hervorgerufen, von denen die Leukämiezellen abhängig sind. Zu dieser Erkenntnis gelangte Dr. Michael Kühn, Onkologe an der III. Medizinischen Klinik und Poliklinik als Mitglied des Universitären Centrums für Tumorerkrankungen (UCT) der Universitätsmedizin Mainz, zusammen mit Wissenschaftlern des Memorial Sloan-Kettering Cancer Centers in New York und der Harvard Universität in Boston, USA. Die Forscher konnten zeigen, dass die gezielte medikamentöse Inaktivierung der beiden Chromatin-Regulatoren eine Abschaltung des Stammzellprogramms und eine Rückentwicklung der Leukämiezellen zu normalen Blutzellen bewirkt.

Veränderungen der „Verpackungsstruktur“ von DNA können zur Entwicklung von Krebserkrankungen beitragen. Diese chemischen Veränderungen finden insbesondere an den sogenannten Histonproteinen statt, welche in allen menschlichen Zellen die DNA spulenhaft aufwickeln. Verschiedene chemische Modifikationen der Histone können dabei entweder eine Zunahme oder eine Abnahme der Aktivitäten von Genen vermitteln. DNA, die auf Histone aufgewickelt ist, bezeichnet man auch als Chromatin. Dementsprechend werden die Eiweiße, die chemische Veränderungen an den Histonen schreiben, lesen oder beseitigen, als Chromatin-Regulatoren bezeichnet.

Da diese Veränderungen nicht die DNA direkt, sondern übergeordnete regulative Strukturen betreffen, wird das Gebiet als „Epigenetik“ bezeichnet. Sie fügt der Erbsubstanz DNA eine neue Informationsebene hinzu. Die medizinische Forschung strebt danach, auf Basis der Epigenetik eine möglicherweise fehlgesteuerte Aktivierung von Genen mit Medikamenten wieder aufheben zu können. Ein Beispiel für ein solches Forschungsprojekt stellt die Studie von Dr. Kühn und seinen Kollegen dar. Sie widmet sich dem AML-Subtyp der „NPM1-mutierten“ (NPM1mut) AML, die bei Erwachsenen unter 60 Jahren zu den häufigsten Leukämien gehört.

Es ist schon länger bekannt, dass die NPM1mut AMLs eine Aktivierung der sogenannten Homeobox (HOX)-Stammzellgene aufweisen. Die HOX-Gene spielen eine fundamentale Rolle bei Entwicklungsprozessen von Organismen und sind insbesondere für die Selbsterneuerung von Blutstammzellen verantwortlich. Durch die Aktivierung der HOX-Gene erwerben die Leukämiezellen vermutlich eben diese Selbsterneuerungs-Eigenschaften von Stammzellen. Unklar war bislang jedoch, wie es zu dieser Aktivierung kommt. Um diese Frage zu klären, manipulierten die Forscher im Labor gezielt die DNA von Leukämiezellen: Mit Hilfe einer relativ neuen Labormethode – der CRISPR-Caspase 9 Technologie – gelang es ihnen, spezifische DNA-Abschnitte aus menschlichen Zellen präzise herauszuschneiden und somit die Funktion von zwei Proteinen zu analysieren, des Mixed-Lineage Leukemia (MLL) Proteins sowie des Disruptor of telomeric silencing 1-like (DOT1L) Proteins.

Anhand dieser Experimente konnten die Forscher zeigen, dass das Überleben der NPM1mut-Leukämiezellen von diesen zwei Eiweißen abhängig ist. Diese Eiweiße gehören zu einer Gruppe von Regulatoren, die das Chromatin – eine wichtige Strukturkomponente des Zellkerns – regulieren. Im weiteren Forschungsprozess versuchten die Forscher mit Hilfe von bereits bekannten chemischen Wirkstoffen, die beiden Eiweiße gezielt auszuschalten. Bei DOT1L gelang ihnen das mittels eines direkten Hemmstoffes, der bereits bei einer anderen Leukämieform in einer ersten klinischen Studie erprobt wird. Bei MLL war hingegen eine direkte medikamentöse Hemmung nicht möglich. Daher versuchten die Forscher, medikamentös die Chromatinbindung aufzuheben und somit die Funktion des MLLs indirekt zu unterbinden.

Jedes der beiden Medikamente verminderte jeweils die Aktivität der Homeobox-Stammzellgene in den NPM1mut-Leukämiezellen. Durch die gezielte Kombination der beiden Wirkstoffe gelang es, die Gene nahezu vollständig abzuschalten. Nach der kombinierten Behandlung mit den beiden Medikamenten veränderten sich die Leukämiezellen sehr stark und ähnelten zur Überraschung der Forscher sogar wieder normalen Blutzellen.

Für die NPM1mut-Leukämien ist dies die erste molekular zielgerichtete Therapie, die in einen Schlüsselmechanismus der Leukämieentstehung eingreift. Die Arbeit der Forscher stellt eine wichtige Grundlage für klinische Studien dar, in deren Rahmen die Medikamente erstmalig bei Patienten mit NPM1mut-Leukämie zum Einsatz kommen könnten.
Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz
Literatur:
(1) Kühn MWM, Song E, Feng Z et al. Targeting Chromatin Regulators Inhibits Leukemogenic Gene Expression in NPM1 Mutant Leukemia. Cancer Discov CD-16-0237; Published OnlineFirst August 17, 2016; doi:10.1158/2159-8290.CD-16-0237.
 
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