Montag, 21. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
04. November 2016

NET: Zulassungserweiterung von Everolimus

Everolimus ist seit Mai 2016 die erste und bislang einzige zielgerichtete Option, die neben der Behandlung von pNET (a) auch für die Therapie inoperabler oder metastasierter, gut differenzierter (Grad 1 oder Grad 2), nicht-funktioneller neuroendokriner Tumoren (NET) des Gastrointestinal (GI)-Trakts und der Lunge bei Erwachsenen mit progressiver Erkrankung, d. h. für die drei Haupttypen von NET, zugelassen ist (1). Basis dafür war die Phase-III-Studie RADIANT-4, in der Everolimus das Progressionsrisiko mehr als halbierte (2). Mit der Zulassung handelt es sich um eine wichtige Erweiterung des therapeutischen Spektrums dieser seltenen Tumorart, für die bislang nur wenige Optionen vorhanden sind, erklärte Prof. Dr. James C. Yao, Houston, beim diesjährigen ESMO (European Society for Medical Oncology) (3). Die Datenbasis zugunsten von Everolimus ist robust und umfassend: In die mit dem mTOR(c)-Inhibitor erstellten Studien bei NET waren rund 1.300 Patienten eingeschlossen (3).
Anzeige:
 
 
Hohe Effektivität von Everolimus bei mehreren Endpunkten und Subgruppen

Die Entscheidung der European Medicine Agency für die Zulassungserweiterung basiert auf der internationalen, placebokontrollierten Doppelblindstudie RADIANT-4 (b) an 302 Patienten mit inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten, nicht-funktionellen NET gastrointestinalen oder pulmonalen Ursprungs (4). Mit einer Reduktion des Progressionsrisikos um mehr als die Hälfte erwies sich Everolimus gegenüber Placebo als signifikant überlegen: Mit dem mTOR-Inhibitor Everolimus behandelte Patienten lebten median elf Monate ohne Progress, die im Placeboarm nur 3,9 Monate (Hazard Ratio (HR) 0,48; 95%-Konfidenz-Intervall (KI): 0,35-0,67; p<0,00001) (4). Yao betonte, dass die Wirksamkeit von Everolimus innerhalb der verschiedenen Subgruppen konsistent und der mTOR-Inhibitor gerade auch in prognostisch ungünstigen Kollektiven mit hoher Tumorlast und stark erhöhtem Chromogranin A hoch wirksam war. Insbesondere bei aggressiver Tumorbiologie hat Everolimus eine hohe Effektivität, so Yao. Auch bei der mittels FACT-G (d) erhobenen Lebensqualität sprechen die Ergebnisse für Everolimus, so wurde die Zeit bis zur definitiven Verschlechterung im Vergleich zu Placebo erheblich verzögert (5).
 
Acht Monate verlängertes PFS bei Patienten mit GI-NET

Die positiven Ergebnisse zu Everolimus wurden kürzlich in Subgruppenanalysen von RADIANT-4 für die einzelnen NET-Entitäten untermauert: So zeigt die Auswertung bei den 175 Patienten mit nicht-funktionellen NET des GI-Trakts ein um rund acht Monate verlängertes progressionsfreies Überleben (PFS) – von nur 5,4 Monaten unter Placebo auf 13,1 Monate unter Everolimus (HR 0,56; 95%-KI: 0,37-0,84; Abbildung 1) (6). Die Subgruppenauswertung bei NET der Lunge umfasste 90 Patienten mit fortgeschrittenen progredienten, nicht-funktionellen, typischen oder atypischen Karzinoiden (7). Es ist damit das größte Kollektiv von Patienten mit NET der Lunge, das jemals in einer Studie untersucht wurde, berichtete Dr. Nicola Fazio, Mailand (8). In dieser Subgruppe wurde das progressionsfreie Überleben durch Everolimus um mehr als fünf Monate verlängert: Die Patienten im Placeboarm lebten median nur 3,6 Monate ohne Progress, mit Everolimus behandelte Patienten dagegen 9,2 Monate (HR 0,50; 95%-KI: 0,28-0,88) (7). Fazio wertete den Nutzen von Everolimus bei Patienten mit fortgeschrittenen, progredienten, gut differenzierten, nicht-funktionellen NET der Lunge daher als offensichtlich. Beim diagnostischen "Work-up" von NET der Lunge besteht nach seinen Worten noch erheblicher Nachholbedarf. Erster Schritt bei Detektion eines Knotens in der Lunge ist die Differenzierung zwischen nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, der häufigsten Entität bei den Lungentumoren, und neuroendokrinen Neoplasien. Im zweiten Schritt muss dann zwischen gut differenzierten neuroendokrinen Tumoren, die in typische und atypische Karzinoide unterteilt werden, und wenig differenzierten hochgradigen Tumoren unterschieden werden. Diese Unterteilung ist therapeutisch höchst relevant, so Fazio, da für die zweite Gruppe, d.h. die großzelligen neuroendokrinen Karzinome (LCNEC) und die kleinzelligen Lungenkarzinome (SCLC), nur die aggressive Chemotherapie mit Platin/Etoposid zur Verfügung steht, die bei den typischen und atypischen Karzinoiden nicht angezeigt ist.
 
Signifikante Verlängerung des PFS um 8 Monate bei Patienten mit gastrointestinalen NET; Modifiziert nach Singh S et al. (6)
Signifikante Verlängerung des PFS um 8 Monate bei Patienten mit gastrointestinalen NET; Modifiziert nach Singh S et al. (6)

 
Zentrale Rolle von Somatostatin-Analoga für Symptomkontrolle bei GEP-NET

Bei der Therapie von NET des gastroenteropankreatischen Systems (GEP-NET) sind Tumorlokalisation, Ausmaß der Erkrankung, Histologie, Symptome, Performance-Status des Patienten und Bildgebung wichtige Entscheidungsfaktoren, erinnerte Prof. Dr. Marianne Pavel, Berlin (3). Als Rückgrat in der systemischen Therapie fortgeschrittener inoperabler GEP-NET bezeichnete sie Somatostatin-Analoga wie das lang wirksame Octreotid (Sandostatin® LAR®), die an die auf den meisten NET vorkommenden Somatostatin-Rezeptoren binden und  so die Hormonsekretion und die damit verbundene Symptomatik (Flush, Durchfälle) hemmen (3). Auch wurde in der PROMID-Studie (e) bei nicht vorbehandelten Patienten mit inoperablen, gut differenzierten NET des Mitteldarms ein antiproliferativer Effekt des Somatostatin-Analogon gesichert, berichtete Dr. Simon Singh, Toronto: Octreotid LAR reduzierte das Risiko für eine Tumorprogression im Vergleich zu Placebo signifikant um zwei Drittel (HR 0,34; 95%-KI: 0,20-0,59; p=0,000072) und verlängerte die Zeit bis zum Progress um gut acht Monate (14,3 vs. 6,0 Monate) (9,10). Octreotid LAR wirkt sowohl bei funktionell aktiven wie inaktiven NET, resümierte Singh die PROMID(f)-Daten.
 
Bei den NET handelt es sich um eine heterogene Gruppe von Tumoren, die ihren Ursprung in enterochromatinen Zellen des neuroendokrinen Gewebes haben (11). Am häufigsten sind NET mit fast 60% im Gastrointestinal (GI)-Trakt und in Inselzellen zu finden. Seltener kommen sie aber auch in der Lunge (27%) und anderen Organen (15%) vor, informierte Dr. Jaume Capdevila, Barcelona (3,12). Die Inzidenz von NET nimmt seit Jahren zu, was derzeit mit der verbesserten Diagnostik aber auch einer stärkeren Wahrnehmung für die Entität erklärt wird. Für 2013 wird sie auf acht Fälle pro 100.000 Einwohner geschätzt (12).
 
(a) pNET: pankreatischen NEuroendocrine Tumoren.
(b) RADIANT: RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors.
(c) mTOR: mammalian Target Of Rapamycin.
(e) FACT-G: Functional Assessment of Cancer Therapy General.
(f) PROMID: Placebo-controlled, double-blind, prospective Randomized study of the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumors.
Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Afinitor®; Stand Mai 2016.
(2) Yao JC et al.: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase-3-study. The Lancet 2015; published online.1-10.
(3) Novartis-Satellitensymposium “Choosing the Right Treatment for My Patients With Gastrointestinal Neurendocrine Tumors: The Devil is in the Detail” im Rahmen des ESMO 2016, Kopenhagen, 8. Oktober 2016.
(4) Yao C et al.: Everolimus for the treatment of advanced, non-functional neuroendocrine tumours of the lung or gastrointestinal tract (RADIANT-4): a randomised, placebo-controlled, phase 3 study. Lancet 2016; 387:968-977.
(5) Pavel M et al.: Health-related quality of life (HRQoL) in patients with advanced, nonfunctional well-differentiated gastrointestinal (GI) of lung neuroendocrine tumors (NET) in the phase 3 RADIANT-4 trial. J Clin Oncol 2016; 34(Suppl):Abstr.E15657.
(6) Singh S et al.: Efficacy and safety of everolimus in advanced, progressive, nonfunctional neuroendocrine tumors (NET) of the gastrointestinal (GI) tract and unknown primary: A subgroup analysis of the phase III RADIANT-4 trial. J Clin Oncol 2016; 34(Suppl 4S):Abstr.315.
(7) Fazio N et al.: Efficacy and safety of everolimus in advanced, progressive, nonfunctional neuroendocrine tumours (NET) of the lung: A subgroup analysis of the phase 3 RADIANT-4 study. ENETS 2016; Abstr. P1.
(8) Novartis-Satellitensymposium „Targeting the future: Diagnosing lung malignancies and aiming for optimal outcomes in NSCLC” im Rahmen des ESMO 2016, Kopenhagen, 9. Oktober 2016.
(9) Rinke A et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: A report from the PROMID study group. J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663.
(10) Fachinformation Sandostatin® LAR®-Monatsdepot 10 mg/- 20 mg/- 30 mg; Stand März 2016.
(11) Caplin ME et al.: Carcinoid tumour. Lancet 1998; 352:799-805.
(12) Yao JC et al.: One Hundred Years After “Carcinoid”: Epidemiology of and Prognostic Factors for Neuroendocrine Tumors in 35,825 Cases in the United States. J Clin Oncol 2008; 26:3063-3072.
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
NET
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
EHA 2017