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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Mai 2014

Myelofibrose: Verbesserung der Symptome durch Ruxolitinib entscheidend für die Lebensqualität der Patienten

Patientenrelevanter Therapieerfolg bei Myelofibrose hängt von deutlicher Symptomverbesserung ab: Fatigue bereitet Patienten die größten Beschwerden (1). Schnelle und anhaltende Verbesserung der mit einer Myelofibrose assoziierten Symptome durch Ruxolitinib (2,3)- Überlebensvorteil durch Ruxolitinib durch 3-Jahres-Auswertung der COMFORT-II-Studie bestätigt (4).

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Patienten mit Myelofibrose (MF) haben oft einen hohen Leidensdruck. Häufig gelte das Hauptaugenmerk zunächst den klassischen B-Symptomen Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust, erklärt Frau Dr. Haifa Kathrin Al-Ali, Leipzig. Sie appelliert an die behandelnden Ärzte, alle konstitutionellen Symptome zu beachten (5). Fatigue zum Beispiel verursacht einer großen Patientenbefragung zufolge die größten Leiden (1). Die symptomatische Verbesserung ist für Al-Ali ganz endscheidend für den Therapieerfolg bei MF. Studienergebnisse zeigen, dass mit Ruxolitinib, einem oralen Inhibitor der Januskinasen (JAK) 1 und 2, Myelofibrose assoziierte Symptome rasch und anhaltend verbessert werden können (2,3). Das geht mit einer höheren Lebensqualität der Patienten einher (3). "Ebenfalls gibt es erste Hinweise", so Al-Ali, "dass die Symptomverbesserung durch Ruxolitinib auch mit einem Überlebensvorteil verbunden ist."

Symptomkontrolle als Schlüssel zum Therapieerfolg

Ruxolitinib (Jakavi®) ist der erste zugelassene JAK1/2-Inhibitor, darüber hinaus das erste Medikament, welches spezifisch für die primäre Myelofibrose, Post-Polycythaemia-vera-Myelofibrose und Post-Essentielle-Thrombozythämie-Myelofibrose entwickelt wurde (6). In zwei Phase-III-Studien wurde Ruxolitinib bei 309 bzw. 219 Patienten vs. Placebo (COMFORTA-I) und bester verfügbarer Therapie (BATB, COMFORT-II) untersucht (2,3). "Mit Ruxolitinib erreichten in COMFORT-I rund 46% aller Patienten nach 24 Wochen eine mindestens 50%ige Reduktion der mit einer Myelofibrose assoziierten Symptome", nennt Al-Ali eines der für sie wichtigsten Ergebnisse. In der Placebo-Gruppe galt das nur für gut 5% der Teilnehmer (p<0,001) (2).
 
"Durch den Einsatz von Ruxolitinib können wir vielen Patienten einen deutlichen Gewinn an Lebensqualität bieten", sagt Al-Ali. In der COMFORT-II-Studie stieg sie bei Ruxolitinib-Patienten fast dreimal so stark an wie unter BAT (plus 9,1 Punkte vs. 3,4 nach 48 Wochen, gemessen mit der EORTC-QLQ-C30-SkalaC) (3). "Die Daten belegen eindrucksvoll", so Al-Ali, "wie Ruxolitinib gerade die Fatigue, das Hauptsymptom bei den meisten Patienten mit Myelofibrose, spürbar reduzierte." Eine bessere Wirksamkeit von Ruxolitinib vs. BAT zeigte sich im EORTC QLQ-C30 insbesondere auch in besseren physischen und Rollenfunktionen sowie in seltenerem Appetitmangel. Der Unterschied war bereits nach 8 Wochen signifikant (p<0,05) und dauerte über den bisherigen Beobachtungszeitraum bis zur Woche 48 an (p<0,05) (7). Im Gegensatz zur Ruxolitinib-Gruppe hatten die konstitutionellen Symptome bei Patienten unter BAT nicht ab, sondern zugenommen (3).
 

Abb. 1: COMFORT-II: Veränderung im EORTC QLQ-C30 Symptom-Score in Woche 48 vs. Baseline in % (3).


 Schon scheinbar banale Erlebnisse sind für die Lebensqualität der Patienten entscheidend. "Eine Patientin aus der COMFORT-II-Studie hat sich zum Beispiel sehr gefreut, wieder die Schuhe zubinden zu können, ohne dass sich der zuvor durch die Splenomegalie stark vergrößerte Bauch dazwischen befindet." Primärer Endpunkt der Studie war ein um ≥35% verringertes Milzvolumen, verglichen mit dem Ausgangswert. Auch nach 3 Jahren Behandlung hielt die Reduktion der Splenomegalie bei der Hälfte der Ruxolitinib-Patienten an (4).
 
Überlebensvorteil durch Crossover unterschätzt

Zugleich gibt es Hinweise, dass Ruxolitinib auch das Gesamtüberleben bei Myelofibrose verbessern kann (8). Nachdem gegenüber Placebo bereits die 2-Jahresdaten der COMFORT-I-Studie einen Überlebensvorteil gezeigt hatten, belegen die 3-Jahresdaten der COMFORT-II-Studie inzwischen ebenfalls eine signifikante Reduktion der Mortalität durch Ruxolitinib vs. BAT um 52% (HR=0,48; 95%-KI: 0,28-0,85; p=0,009) (4). Auf dem ASH-Kongress wurde eine kombinierte Auswertung von COMFORT-I und -II präsentiert (9): Nach 3 Jahren hatte sich das Mortalitätsrisiko der von Beginn an mit Ruxolitinib behandelten Patienten gegenüber der Kontrollgruppe signifikant um 35% reduziert (p=0,01). "Noch sind endgültige Auswertungen abzuwarten", sagte dazu Al-Ali, "aber gerade auch wegen des zu berücksichtigenden Crossover-Effekts ist diese positive Tendenz sehr beachtenswert." Alle zunächst mit Placebo oder BAT behandelten Studienteilnehmer hätten nach etwa 34 Monaten medianer Nachbeobachtungszeit die Möglichkeit genutzt, auf Ruxolitinib zu wechseln. "Der Überlebensvorteil wird dadurch vermutlich unterschätzt." Weiteres Ergebnis: "Wurde ein Hochrisikopatient initial mit Ruxolitinib behandelt, konnte die Prognose für sein Überleben in etwa auf die eines intermediär 2-Patienten verbessert werden."

Mögliche Erklärungen für den Überlebensvorteil sind Al-Ali zufolge die reduzierte Splenomegalie, die minimierte Kachexie und die dadurch gestärkten Abwehrkräfte sowie das verbesserte Wohlbefinden der Patienten. Al-Ali verweist auch auf eine ebenfalls auf dem ASH vorgestellte, exploratorische Analyse von Phase-II-Studiendaten von 68 Patienten (10). "Die Daten zeigen, dass sich mit Ruxolitinib womöglich die Knochenmarkfibrose stabilisieren oder sogar zurückführen lässt." Nach 5 Jahren Ruxolitinib-Behandlung war der Grad der Knochenmarkfibrose bei 40% der Patienten stabil, bei 36% hatte er sich sogar verbessert. In einer historischen BAT-Kontrollkohorte waren es lediglich 29 bzw. 3%.
 
A: COMFORT: Controlled Myelofibrosis Study With Oral JAK Inhibitor Therapy
B: BAT: Best Available Therapy
C: EORTC-QLQ-C30: European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire Core-30, Fragebogen zur Erfassung der Lebensqualität

Literaturhinweise:
(1) Mesa RA, Niblack J, Wadleigh M et al.: The burden of fatigue and quality of life in myeloproliferative disorders (MPDs): an international Internet-based survey of 1179 MPD patients. Cancer 2007; 109:68-76.
(2) Verstovsek S et al.: A double-blind, placebo-controlled trial of ruxolitinib for myelofibrosis. New Eng J Med 2012; 366:799-807.
(3) Harrison CN et al.: JAK inhibition with ruxolitinib versus best available therapy for myelofibrosis. N Engl J Med 2012; 366:787-798.
(4) Cervantes F et al.: Three-year efficacy, safety, and survival findings from COMFORT-II, a phase 3 study comparing ruxolitinib with best available therapy for myelofibrosis. Blood 2013; 122(25):4047-4053.
(5) „Meilensteine in der Therapie der MPN“, Symposium von Novartis Oncology anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses (DKK) 2014, 20. Februar 2014, Berlin.
(6) Fachinformation Jakavi® (Stand: Juli 2013).
(7) Harrison CN et al.: Health-related quality of life and symptoms in patients with myelofibrosis treated with ruxolitinib versus best available therapy. Br J Haematol; 2013; 162(2):229-239.
(8) Verstovsek S et al.: Long-term outcome of ruxolitinib therapy in patients with myelofibrosis: 3-year update from COMFORT-I. 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition 2013. New Orleans, USA: Abstr. #396.
(9) Vannucchi A et al.: A pooled overall survival analysis of the COMFORT Studies: 2 randomized phase 3 trials of ruxolitinib for the treatment of myelofibrosis. 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition 2013. New Orleans, USA: Abstr. #2820.
(10) Kvasnicka HM et al.: Effects of five years of ruxolitinib therapy on bone marrow morphology in patients with myelofibrosis and comparison with best available therapy. 55th American Society of Hematology (ASH) Annual Meeting and Exposition 2013. New Orleans, USA: Abstr. #4055.
(11) DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Leitlinie „Chronische Myeloische Leukämie (CML)“, Online unter: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/cml (Stand vom 7.11.2013)
(12) DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Leitlinie "Essentielle (oder primäre) Thrombozythämie (ET)", Online unter: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/essentielle-oder-primaere-thrombozythaemie-et (Stand vom 7.11.2013)
(13) DGHO Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie e.V. Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“, Online unter: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/polycythaemia-vera-pv (Stand vom 7.11.2013)

Quelle: Novartis Oncology
 
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