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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Juli 2015

Melanom: Häufige Mutationen in epigenetischen Regulatoren

Das maligne Melanom ist ein Prototyp einer aggressiven, genetisch heterogenen Krebserkrankung und berüchtigt wegen seiner biologischen Plastizität und Neigung zur Resistenzentwicklung gegenüber Target-Therapien. Gestörte epigenetische Mechanismen (DNA-Methylierung/Demethylierung, Histonmodifikation, nicht-kodierende RNAs) spielen offenbar eine zentrale Rolle in der Pathogenese des Melanoms.

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Klinische Proben von 38 unbehandelten Melanom-Patienten wurden per Next-Generation-Sequencing auf 275 bekannte und mutmaßliche Krebsgene (41% enkodieren einen epigenetischen Regulator) untersucht. 22,3% aller non-silent Mutationen (d.h. DNA-Mutationen, die Aminosäurenabfolgen eines Proteins verändern) betrafen einen epigenetischen Regulator. BRAF, MECOM, NRAS, TP53, MLL2 und CDKN2A waren die meistmutierten Gene.

MECOM, MLL2 und SETD2 enkodieren Enzyme, die an der Histonmodifikation beteiligt sind. Weitere häufig mutierte Gene, z.B. ARID1B und ARID2 sind am Chromatin-Remodeling beteiligt und die Gene TET2 und IDH1 an DNA-Methylierung/Demethylierungen.

92,1% der Proben hatten mindestens eine Mutation in einem epigenetischen Regulator.

Die Gene mit den höchsten UVB-Signaturmutationen enkodierten epigenetische Regulatoren wie MLL2 (100%, 16 von 16) und MECOM (82,6%, 19 von 23). Epigenetische Gene wiesen durchschnittlich mehr UVB-Signatirmutationen auf als nicht-epigenetische Gene (3,7 versus 2,4; p = 0,01).

Eine Bioinformatik-Analyse eines "Cancer Genome Atlas melanoma mutation" Datasets zeigte ebenfalls vergleichbare Mutationen in epigenetischen Genen.

Fazit: Die in hoher Prävalenz auftretenden somatischen Mutationen in Genen, die epigenetische Regulatoren enkodieren, beinhalten solche, die an DNA-Methylierung/Demethylierung, Histonmodifikation, Chromatin-Remodeling und microRNA-Prozessen beteiligt sind. Zusammen mit den gezeigten häufigeren Mutationen auf epigenetischen als auf nicht-epigenetischen Genen impliziert dies epigenetische Mechanismen bei der Melanom-Entstehung.
(übers. v. Red.)

Literatur:

Jonathan J. Lee, Lynette M. Sholl, Neal I. Lindeman et al. Targeted next-generation sequencing reveals high frequency of mutations in epigenetic regulators across treatment-naïve patient melanomas. Clinical Epigenetics 2015, 7:59  doi:10.1186/s13148-015-0091-3. http://www.clinicalepigeneticsjournal.com/content/7/1/59/abstract

 
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