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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. März 2013

Morbus Cushing und Akromegalie: Biochemische Aktivität des Hypophysentumors langfristig eindämmen

Die seltenen Erkrankungen Morbus Cushing und Akromegalie werden von Tumoren der Hypophyse ausgelöst, die in ersterem Fall Kortisol, im letzteren Fall Somatotropin im Übermaß produzieren. In beiden Fällen steht die Operation an erster Stelle, ergänzt durch Strahlen- und  medikamentöse Therapie. Das Therapieziel ist die Kontrolle der biochemischen Aktivität des Tumors, welches auch im Langzeitverlauf nicht vernachlässigt werden darf.

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Bei M. Cushing führt ein seltenes, ACTH-produzierendes Hypophysenadenom zu einem andauernden Hyperkortisolismus, was sich klinisch als Stammfettsucht, Vollmondgesicht, Gesichtsröte und Blutdruckanstieg äußert. "Einziger kurativer Ansatz bei Patienten mit Morbus Cushing ist die Operation", so Prof. Stephan Petersenn, Hamburg. "Bei Mikroadenomen sind so Remissionsraten von 65-90% zu erzielen. Allerdings kommt ein Drittel der Patienten für eine OP nicht in Frage bzw. die biochemische Aktivität besteht bei ihnen nach der OP weiter, sodass eine Strahlentherapie oder medikamentöse Therapie, z. B.  mit Pasireotid angezeigt ist". Pasireotid hemmt 4 der 5 bekannten Somatostatin-Rezeptoren, davon im Gegensatz zu anderen Somatostatin-Analoga auch den Somatostatin-Rezeptor-Subtyp 5, der bei Cushing-Patienten besonders stark exprimiert wird. Das Ziel ist es, freies Kortisol im Urin (UFC) zu reduzieren sowie Blutdruck und Gewicht zu senken. Daher ist die lebenslange Kontrolle dieser Parameter erforderlich.

"Die Normalisierung des Cortisols im 24h-Urin ist abhängig von der Ausgangsaktivität, je höher diese anfangs war, desto stärker profitieren die Patienten." Petersenn berichtete über Langzeitdaten zur Behandlung des M. Cushing, die in einer Extensionsstudie (1) im Anschluss an die Zulassungsstudie (2) über insgesamt 24 Monate ermittelt wurden: Die Werte nach 1 und 2 Monaten haben sich dabei als prädiktiv für die Prognose erwiesen. 26,3% der Patienten, die 900 Mikrogramm Pasireotid erhielten sowie 14,5% der mit 600 Mikrogramm Behandelten erreichten den primären Endpunkt, nämlich die vollständige Normalisierung des UFC-Wertes nach 6 Monaten. Nach 12 Monaten hatte sich der UFC-Wert median um 62,4% (im 900-Mikrogramm-Arm) bzw. 67,6% reduziert (2). In der Extensionsphase mit 58 Patienten über weitere 12 Monate zeigte sich, dass der UFC-Wert sich median um 59,5% verringert hatte, außerdem gingen Blutdruck und Gewicht der Patienten nochmals weiter herunter als in den vorangegangenen 12 Monaten. Es traten die für Somatostin-Analoga bekannten Nebenwirkungen auf, vor allem Gallensteinentwicklung, Hyperglykämie und Insulinresistenz bis zur Entwicklung eines Diabetes. Hier sei ein engmaschiges Monitoring wichtig, sagte Petersenn.

Durch die bei M. Cushing relevante Rezidivrate muss lebenslange Nachsorge erfolgen, betonte er. Pasireotid als erste zugelassene medikamentöse Therapie habe sich im Langzeitverlauf als sicher und effektiv erwiesen. Die Verlaufsparameter entsprechen prinzipiell den diagnostischen Parametern. Die klinischen Zeichen werden beim Rezidiv von den Patienten häufig früh bemerkt, es kommt zur erneuten Gewichtszunahme,  Blutdruckanstieg, Gesichtsröte, Ringe passen plötzlich nicht mehr etc. Zur genauen Diagnose des Rezidivs sollte erneut ein 1mg-Dex-Hemmtest, Bestimmung des UFC-Werts sowie des Speichel-Cortisols 23 Uhr durchgeführt werden, sagte Petersenn. Er präsentierte den Fall einer jungen Patientin, die eine Bestrahlung ablehnte und daraufhin in eine Pasireotid-Studie eingeschlossen wurde. Der Verlauf war eindrucksvoll: Vom Ausgangswert 183 Mikrogramm/24h Kortisol im Urin nahm das Kortisol innerhalb von 6 Monaten auf nicht messbare Werte ab. Die Patientin hatte bereits einen erhöhten Nüchternblutzuckerwert, der mit Metformin behandelt wurde. "Unter Metformin sank der HbA1c auf 6,3%, ein tolerabler Wert angesichts der klinischen Besserung des Cushing unter Pasireotid." Die klinische Besserung führte zu Gewichtsabnahme, normalisierter Hämatomneigung und Blutdrucksenkung innerhalb von 6 Monaten. "Die Dosisreduktion ließ Kortisol wieder leicht ansteigen, aber unterhalb des Grenzwertes, sodass die Patientin gut kontrolliert ist", schloss Petersenn.

Akromegalie: Chirurgie in erfahrenen Zentren durchführen, medikamentöse Dosissteigerung vornehmen bei fehlender Symptomkontrolle

Die Therapieziele bei Akromegalie, bei der ein Hypophysentumor zur Überproduktion des Wachstumshormons Somatotropin führt, sind ein normaler Insulin-like Growth-Factor-1 (IGF-1)-Wert, ein basales Growth-Factor-Hormon GH <1 (2,5) ng/ml sowie GH <0,4 (1) ng/ml im oralen Glukosetoleranz-Test (OGTT), so Prof. Christof Schöfl, Erlangen. Er präsentierte eine aktuelle Auswertung des Deutschen Akromegalie-Registers (3), wonach im Langzeitverlauf - median 8,6 Jahre nach Diagnosestellung - bei jedem 5. Patient mit Akromegalie der IGF-1-Wert nicht im Referenzbereich lag. Teilweise waren die Therapiemöglichkeiten nicht voll ausgeschöpft worden. So erhielten 39% der Akromegalie-Patienten mit erhöhtem IGF-1 gar keine medikamentöse Therapie, und bei den 62%, die Medikamente erhielten, wurde auf therapieoptimierende Dosissteigerungen verzichtet. Das Somatostatin-Analogon Octreotid kann beispielsweise von 30 mg auf 40 mg dosiert werden, wenn unter der geringeren Dosis 3 Monate lang keine Symptomkontrolle erreicht werden konnte, erläuterte er. Die Kontrolle der biochemischen Aktivität zur Senkung der Mortalität - vor allem durch kardiale Ereignisse - sei oberstes Therapieziel, sagte Schöfl. Die Lehren, die sich aus dieser Auswertung ziehen lassen, schloss er, seien zum Einen die Qualitätsverbesserung schon bei den OPs, indem man sich auf wenige, in der Hypophysenchirurgie erfahrene Zentren beschränken sollte, und zum Anderen die konsequente, ausreichend hoch dosierte medikamentöse Therapie bei unkontrollierten Patienten.

ab

Literaturhinweise:
(1) Schopohl J et al. Long-term Pasireotide use leads to improvements in the biochemical parameters of Cushing´s disease: 24-month resultsfrom a randomized phase III study. Endocrine abstracts 2012;29:P1410
(2) Colao A et al. A 12-month phase 3 study of pasireotide in cushing´s disease. N Engl J Med 2012; 366:915-924
(3) Schöfl C et al. Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol 2013; 168:39-47

Quelle: DGE 2013: Novartis Oncology Symposium "Auf den Spuren von Morbus Cushing und Akromegalie", 14.3.13, Düsseldorf
 
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