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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Januar 2014

Moderne Therapiestrategien in der Hämatologie und Onkologie erfordern eine kompetente Supportivtherapie

"Die Supportivtherapie ist die Königsdisziplin der medikamentösen Tumortherapie", so schilderte Dr. med. Friedrich Overkamp, Recklinghausen die Rolle der Supportivtherapie im Rahmen eines Symposiums bei der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie 2013. Ohne Supportivtherapie können viele Therapien aufgrund der assoziierten Toxizitäten gar nicht durchgeführt werden, so Overkamp. "Die Kunst ist es, die Balance zwischen Wirkung und Nebenwirkung zu halten", erklärte er. Eine besondere Herausforderung stellen die zielgerichteten Therapien dar, bei denen sich in den letzten Jahren zunehmend spezielle Klasseneffekte abzeichnen.

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Dazu gehört u.a. die Stomatitis, eine besonders häufige Nebenwirkung von mTOR (mammalian Target of Rapamycin)-Inhibitoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI). Die mTOR-Inhibitoren führen relativ häufig zu ulzerativen, aphtösen Stomatitiden. Unter TKI tritt häufig eine funktionelle Mukositis auf, bei der die oberflächliche Schleimhaut kaum betroffen ist, die Patienten aber unter starken Schmerzen und Geschmacksstörungen leiden. Entscheidend sind laut Overkamp eine Prophylaxe durch gründliche, schonende Mundpflege sowie die schnelle Diagnosestellung einer beginnenden Mukositis. In den ersten 6 Wochen der Therapie ist eine engmaschige Überwachung der Patienten besonders wichtig, da die Stomatitis zumeist innerhalb dieses Zeitraums beginnt (Rugo HS et al. Everolimus-related adverse events: safety insights from BOLERO-2, St. Gallen International Breast Cancer Conference 2013, ClinicalTrials.gov Identifier BOLERO-2: NCT00863655). Empfohlen werden Mundspülungen sowie Kühlung (z.B. mit Eiswürfeln). Bewährt habe sich laut Overkamp bei der Behandlung von Stomatitiden das schützende Mundgel Gelclair®.

Das Hand-Fuß-Syndrom ist ein weiterer für TKI typischer Klasseneffekt. Es tritt in Form von Erythrodermie, Rhagaden, extrem trockener Haut, Fissuren, makulösen Exanthemen, die sehr schnell eine bakterielle oder mykotische Superinfektion entwickeln können, und Xerosis auf. Möglichst schon bei Beginn der Therapie mit einem TKI sollten Präparate zur Hautpflege (Lipid- und/oder Harnstoff-haltige Präparate) eingesetzt werden. Diese sind nach Overkamp mit der Begründung "Therapie unter TKI" rezeptierbar und werden von den Kassen erstattet. Beim Auftreten von Erythemen, Exanthemen und Xerosis können zusätzlich topische Steroide (z.B. Diflucortolon-21-Pentanoat oder Prednisolon/Estradiol), Kühlung, Druckentlastung, und Pyridoxin (Vit. B6) verabreicht  werden. Meiden sollten die Patienten alkoholische Lösungen, austrocknende und allergenisierende Externa sowie häufiges Waschen.

Insbesondere unter der Therapie mit Inhibitoren des epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptors (EGFR) kann es zu Hautreaktionen und Ausschlag (Rash) kommen. Zur Auswahl der optimalen Therapie empfahl Overkamp ein von Potthoff und Kollegen publiziertes Stufenschema (Ann Oncol (2011) 22 (3): 524-535). Als weitere typische Nebenwirkung bei Langzeittherapien mit EGFR-Inhibitoren, die zumeist erst im 5. oder 6. Monat der Therapie auftreten, nannte er Nageldystrophien.

Overkamp betonte, dass viele der neuen Substanzen auch in den Glukose-Stoffwechsel eingreifen. So entstünden beispielsweise unter Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) häufig Hypoglykämien, unter mTOR-Inhibitoren seien hingegen Hyperglykämien möglich, so dass bei Umstellung von TKI auf mTOR-Inhibitoren eine Insulingabe notwendig werden könne. Unter TKI, insbesondere Sunitinib, könne es außerdem zu Hypothyreosen kommen.

Verbesserte Nahrungsaufnahme durch Vermeidung von Übelkeit und Erbrechen 

Eine besonders wichtige Rolle in der Supportivtherapie spielt laut Overkamp die Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie (CINV). "Dabei steht das Setron Palonosetron besonders im Fokus, da es nicht nur gegen akutes, sondern auch gegen verzögertes Erbrechen hochwirksam ist und damit auch dem antizipatorischen Erbrechen in Folgezyklen der Chemotherapie vorbeugt", erklärte er. Akutes Erbrechen tritt innerhalb von 0-24 h nach der Chemotherapiegabe auf, verzögertes Erbrechen 24-120 h nach der Behandlung. Ab dem zweiten Therapiezyklus kann es zusätzlich zu antizipatorischem, konditioniertem Erbrechen kommen, das schon vor der Chemotherapiegabe einsetzt. Über die Einschränkung der Lebensqualität durch Übelkeit und Erbrechen hinaus, wirkt sich eine mangelhafte Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen auch auf die Nahrungsaufnahme aus und kann damit den Therapieerfolg in Frage stellen. Lorusso und Kollegen untersuchten in einer Studie den Zusammenhang zwischen Übelkeit und Erbrechen und der Nahrungsaufnahme und stellten fest, dass die Nahrungsaufnahme bei kompletter Kontrolle der Emesis signifikant besser war (Lorusso V et al. Support Care Cancer 2012;20:3241–3246): 50 Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen unter intensiven Mehrtages-Chemotherapien (Epirubicin plus Ifosfamid oder Paclitaxel plus Cisplatin und Ifosfamid) erhielten eine antiemetische Prophylaxe mit Palonosetron (Aloxi®, 0,25 mg) und Dexamethason (20 mg) vor der Chemotherapie. In Hinblick auf die Emesis war der primäre Endpunkt das komplette Ansprechen (kein Erbrechen, keine Notfallmedikation). Sekundäre Endpunkte waren die komplette Kontrolle (kein Erbrechen, höchstens milde Übelkeit, kein Bedarf an Notfallmedikation) und die Nahrungsaufnahme. Patienten, die eine komplette Kontrolle zeigten (kein Erbrechen, kein Bedarf an Notfallmedikation, höchstens milde Übelkeit) (78%, range während der 6 Zyklen: 62-88%), nahmen durchschnittlich signifikant mehr Kalorien pro Woche auf als Patienten ohne komplettes Ansprechen (p<0.0001) (Abb.1).
 

Abb.1: Auswirkungen von Übelkeit und Erbrechen auf die Nahrungsaufnahme
 mod. nach Lorusso V, Support Care Cancer (2012) 20:3241-3246


 "Die Studie zeigt, dass Übelkeit und Erbrechen die Nahrungsaufnahme signifikant beeinflussen", interpretierte Overkamp die Ergebnisse. Die Nahrungsaufnahme ist ein prognostischer Faktor für das Gesamtüberleben der Patienten. "Palonosetron verringert das Auftreten der Übelkeit, verbessert die Lebensqualität der Patienten und begünstigt die Nahrungsaufnahme", fasste Overkamp zusammen.

Leitlinien für Antiemese in der Hämatologie

Neben einer massiven Beeinträchtigung der Lebensqualität kann CINV auch zu Dehydrierung und Elektrolyt-Imbalance sowie verlängerten Krankenhausaufenthalten führen, so Dr. med. Alexander Burchardt, Gießen. Laut den Leitlinien zur Antiemese von ASCO (American Society of Clinical Oncology, www.asco.org), MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer, www.mascc.org) und NCCN (National Comprehensive Cancer Network, www.nccn.org) sollte bei niedrig emetogenen (Emesisrisiko 10-30%), moderat emetogenen (Risiko 30-90%) und hoch emetogenen Chemotherapien (Risiko >90%) immer eine CINV-Prophylaxe durchgeführt werden. Wie emetogen eine Chemotherapie ist, richtet sich nach der Substanz mit dem höchsten emetogenen Risiko (Abb.2). Zusätzlich sollten jedoch auch individuelle Risikofaktoren berücksichtigt werden. Dazu gehören insbesondere junges Alter, weibliches Geschlecht sowie psychische Faktoren wie Ängstlichkeit und Vorerfahrungen mit Emesis (Reiseübelkeit, Schwangerschaftsübelkeit).

Abb.2: Emetogenität von Zytostatika: Einschätzung durch Fachgesellschaften (ASCO, MASCC, NCCN)
www.asco.org; www.nccn.org; www.mascc.org, mod. nach Burchardt, Abb. mit freundlicher Genehmigung der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL)


 Bei hoch emetogenen und Anthrazyclin plus Cyclophosphamid (AC)-haltigen Chemotherapien ist gemäß den Leitlinien von ASCO und NCCN eine Prophylaxe mit einer Dreierkombination aus Setron plus (Fos-)Aprepitant plus Dexamethason für die akute Phase sowie eine Zweierkombination aus Aprepitant und Dexamethason in der verzögerten Phase indiziert. Ggf. kann sowohl bei hoch als auch moderat emetogener Chemotherapie zusätzlich Lorazepam oder Diphenhydramin (bzw. laut NCCN auch ein H2-Blocker) gegeben werden. Eine optimale, leitliniengerechte Antiemese beginnt mit einer Prophylaxe ab dem 1. Zyklus der Chemotherapie. Eine Deeskalation sollte auch bei erfolgreicher Antiemese nicht erfolgen.

Als bevorzugtes Setron empfiehlt die NCCN bei hoch und moderat emetogener Chemotherapie den Wirkstoff Palonosetron, der sich durch seine moderne Pharmakodynamik auszeichnet. Die Substanz verfügt über einen spezifischen Wirkmechanismus und über eine sehr viel längere Halbwertszeit und höhere Rezeptoraffinität als die Alt-Setrone. Diese Eigenschaften führten auch zu besserer Wirksamkeit in klinischen Studien. Als einziges Setron ist Palonosetron auch in der verzögerten Phase der Emesis effektiv (Saito M. et al. Lancet Oncology 2009;10 (2):115-224). Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die Leitlinien von ASCO und MASCC daher ausdrücklich Palonosetron in Kombination mit Dexamethason. Bei leicht emetogener Chemotherapie sollte nur für die akute Phase eine Prophylaxe aus Dexamethason oder Dopamin-Rezeptor-Antagonist (NCCN) verabreicht werden. Eine minimal emetogene Chemotherapie (Risiko <10%) erfordert keine Prophylaxe.
Im Rahmen von Mehrtages-Chemotherapien können sich die akute und die verzögerte CINV überlagern. Nach den Leitlinien der ASCO erfolgt die Prophylaxe hier an jedem Tag der Chemotherapie-Gabe und, wenn notwendig, bis zu zwei Tage danach. Wird Palonosetron verwendet, so reicht bei einer 3-tägigen Chemotherapie laut den Empfehlungen der NCCN eine Einmalgabe bei Beginn der Therapie aus.

Für die Durchführung einer Hochdosis-Chemotherapie vor einer Stammzell-oder Knochenmarktransplantation empfehlen die Leitlinien der ASCO die Gabe eines Setrons plus Dexamethason und eventuell Aprepitant. Laut MASCC sollte ein Setron an den Tagen 1-5 bzw. Palonosetron an den Tagen 1, 3 und 5 verabreicht werden. Bei Kindern muss die Dosierung entsprechend des Körpergewichtes erfolgen. Laut Leitlinien von ASCO und MASCC erhalten Kinder bei hoch oder moderat emetogener Chemotherapie ein Setron plus Kortikosteroid.

Prophylaxe mit Palonosetron führt zu effektiver Kontrolle der CINV

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Palonosetron für Patienten mit Hodgkin-Lymphomen untersuchten Rigacci und Kollegen im Rahmen einer prospektiven monozentrischen Studie mit 36 Patienten, die 2 Zyklen eines hoch-emetogenen ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin)-Regimes erhielten (Rigacci L et al. Leuk Res. 2012 Feb;36(2):182-5.). Als antiemetische Prophylaxe bekamen sie 0,25 mg Palonosetron i.v. plus Dexamethason 8 mg jeweils am 1. Tag der Chemotherapie. Primärer Endpunkt der Studie war ein komplettes Ansprechen 0-120 h nach Beginn der ersten Chemotherapie-Gabe. Sekundäre Endpunkte waren das komplette Ansprechen in der Akutphase (0-24 h) sowie kein Erbrechen, keine Notfallmedikation und der Schweregrad der Übelkeit in beiden Zyklen. Ein komplettes Ansprechen erreichten 55,6% der Patienten. Trotz des jungen Durchschnittsalters von 33,5 Jahren und des hoch emetogenen Chemotherapie-Regimes führte die antiemetische Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason zu einer effektiven Kontrolle der CINV. Es trat kein Erbrechen des Grades 3-4 auf und Palonosetron wurde gut vertragen.

Abb.3: Palonosetron bei hoch emetogener Konditionierung vor Stammzelltransplantation
 
Rzepecki P, et al. Transplant Proc 2009; 41(8):3247-9, mod. nach Burchardt, Abb. mit freundlicher Genehmigung der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL)


Wie effizient eine Emesis-Prophylaxe mit Palonosetron vs. Ondansetron bei Patienten wirkt, die eine hoch emetogene Konditionierung vor einer hämatopoetischen Stammzell-Transplantation erhalten, untersuchten Rzepecki et al. bei 46 Patienten mit Lymphomen, rezidivierten Keimzelltumoren oder AML unter BEAM (Carmustin, Etoposid, Cytarabin und Melphalan), CARBOPEC (Carboplatin, Etoposid, Cyclophosphamid) bzw. BuCY (Busulfan, Cyclophosphamid) (Rzepecki P et al. Transplant Proc. 2009 Oct;41(8):3247-9). Im Rahmen der monozentrischen Studie erhielten 23 Patienten eine Einzeldosis 0,25 mg Palonosetron 30 min vor der Konditionierung und die anderen 23 Patienten 32 mg Ondansetron i.v. täglich. Zusätzlich bekamen alle Patienten 20 mg Dexamethason i.v. an Tag 1 und 12 mg an allen weiteren Tagen des Konditionierungsregimes. Die Endpunkte der Studie waren die Anzahl emetischer Episoden, Schweregrad der Übelkeit und Sicherheit. Die Patienten, die eine Prophylaxe mit Palonosetron erhielten, erreichten sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase deutlich höhere Ansprechraten als Patienten unter Ondansetron (siehe Abb. 3).

"Auch bei hoch emetogenen Konditionierungsregimen vor Stammzelltransplantation wirkt Palonosetron sicher und effektiv mit einem überschaubaren Nebenwirkungsprofil", resümierte Burchardt.

Dr. Petra Ortner, München

Quelle: Symposium der RIEMSER Pharma GmbH anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO) vom 18. bis 22. Oktober 2013 in Wien/Österreich
 
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