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16. März 2015

Metastasiertes Pankreaskarzinom: Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin als Backbone eröffnet Aussichten auf neue Therapiekonzepte

"Das Pankreaskarzinom ist momentan die vierthäufigste krebsbedingte Todesursache und wird bis 2030 sogar auf Rang 2 klettern", sagte Prof. Thomas Seufferlein, Ulm. Obwohl sich die 5-Jahres-Überlebensraten beim Pankreaskarzinom verdoppelt haben, bleibt die Erkrankung auch nach OP eine fortgeschrittene Krebserkrankung mit schlechter Prognose, sagte PD Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen. Daher waren die auf dem ASCO 2013 präsentierten MPACT-Daten (1) so freudig aufgenommen worden: 8,5 vs 6,7 Monate medianes Gesamtüberleben unter der Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin, und gerade das "schlechter laufende" Patientenkollektiv mit eingeschränktem Allgemeinzustand und mehr als 3 Metastasen-Orten profitierte von der Kombination stärker als von Gemcitabin mono. Dies ist mittlerweile in einem OS-Update (8,7 vs. 6,6 Monate) und in einer präspezifizierten Subgruppenanalyse bestätigt worden (2). Die Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin ist nun seit einem Jahr als - explizit einzige - Firstline-Therapie beim metastasierten Pankreaskarzinom zugelassen und hält international Einzug als neuer Backbone. Nun kommt Bewegung in die Therapie, Strategien werden entwickelt und weitere Kombinationspartner für nab-Paclitaxel/Gemcitabin evaluiert.

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Das Pankreaskarzinom hat im Unterschied zu anderen Tumoren die Besonderheit, dass der Tumor eine Symbiose mit der Matrix und den pankreatischen Stern-Zellen eingeht, wodurch ein quasi uneinnehmbarer Schutzwall errichtet wird. Der Tumor kann mit konventionellen Therapeutika daher nicht erreicht werden und ist außerdem an ein hypoxisches Milieu angepasst", sagte Seufferlein. Albumin fungiert nach seinem Transport ins Interstitium als "Trojanisches Pferd": der Tumor benötigt Eiweiß und phagozytiert das Albumin mitsamt des daran gebundenen nab-Paclitaxels. Das daraus resultierende Stroma-Remodeling und der Kollagenabbau lassen sich als abnehmende Tumorhärte in der Elastographie nachweisen. Da nab-Paclitaxel hepatisch eliminiert wird, gilt bislang die Anwendungsbeschränkung auf einen Bilirubinwert von 1,5-3fach ULN, eine Phase I/II Studie prüft, ob die Therapie auch bei Bilirubinwerten >3 ULN vertragen wird (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02267707).

2-Jahresüberleben verdoppelt

Das Update der MPACT-Daten auf dem ASCO 2014 (2) hat ein um 2,1 Monate längeres Gesamtüberleben für die Kombinationstherapie gezeigt. "Bessere Remissionen bedeuten längeres Überleben", so Oettle. 35% lebten nach 1 Jahr noch, 10% nach 2 Jahren (vs. 22% und 5% unter Gem mono). Eine präspezifizierte Subgruppenanalyse bestätigte den Benefit für Patienten mit schlechtem Karnofsky-Index (KPS 70-80), mehreren Metastasen-Orten (HR 0,50 95% CI, 0,33-0,76, p= 0,001) und hohem Ausgangs-CA19-9 (mOS= 13,2 Monate bei 20% und höherem CA19-9-Abfall zu Woche 8 (3)). 63% der Patienten unter der Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin hatten im PET-CT molekulare Remissionen gezeigt, das mediane Gesamtüberleben dieser Kohorte betrug 10,5 Monate (gegenüber 38% molekularen Remissionen und 8,4 Monaten mOS unter Gem mono). "Bislang galt die Auffassung, diese schwerkranken Patienten nicht mit einer intensiven Therapie zu strapazieren, doch jetzt wird sich analog zur Situation beim Kolorektalkarzinom auch beim metastasierten Pankreaskarzinom die intensivere Kombinationstherapie durchsetzen, mit der man die Patienten in Remission bringen kann. Gerade Borderline-resektable Adenokarzinome könnten so doch operiert werden mit der Aussicht auf eine R0/R1 Resektion." Die Toxizität wird unter der Kombination nicht maßgeblich stärker, Neuropathien unter nab-Paclitaxel zeigten sich - anders als solche unter Oxaliplatin - als meist leicht reversibel, so Oettle.

Studien-Vergleich nicht zielführend

Die französische Studie zu FOLFIRINOX (4), die ein medianes Gesamtüberleben von 11,1 Monaten gezeigt hat, kann und sollte nicht für einen Vergleich mit den Daten nab-Paclitaxel/Gemcitabin herangezogen werden, so Oettle. Das Patientenkollektiv unterschied sich sehr stark: in der französischen Studie waren mit 342 erheblich weniger Patienten eingeschlossen (861 aus 11 Ländern bei nab-Paclitaxel/Gemcitabin) mit nur 1% schlechtem Performance Score PS2 (8% bei nab-Paclitaxel/Gemcitabin). Das mOS betrug in der FOLFIRINOX Studie 11,1 Monate (1-JÜ 48%), unter nab-Paclitaxel/Gemcitabin 8,7 Monate (1-JÜ 35%). Die FOLFIRINOX-Therapie erfordere aber häufig den Einsatz von G-CSF, es müssen mehr Hospitalisierungen und Dosisreduktionen vorgenommen werden, die FOLFIRINOX-Gabe ist zeitintensiv und komplex. "Vor allem aber kommt FOLFIRINOX überhaupt nur für ein kleines Patientenkollektiv in Frage: Patienten mit ECOG 0-1, Bilirubin kleiner 1,5 und Alter bis 65 Jahre wegen der Knochenmarkreserve. Diese Voraussetzungen erfüllen jedoch die wenigsten Pankreaskarzinom-Patienten."

Endlich lassen sich Strategien entwickeln

International hat die Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin auch bei Patienten mit schlechterem Allgemeinzustand als Backbone Anerkennung gefunden und soll nun auch in der Adjuvanz den bisherigen Standard Gemcitabin mono ablösen. Die Studie ABI-007-PAN -003 hat bereits 180 der erforderlichen 800 Patienten rekrutiert (www.clinicaltrials.gov. NCT01964430).

Nun gilt es, für den Patienten den richtigen Kombinationspartner zu finden, um das Überleben weiter zu verbessern. "Hier ist mit der Kombination nab-Paclitaxel/Gemcitabin nicht das Ende der Fahnenstange erreicht, sondern wir kombinieren diese nun mit vielversprechenden neuen Wirkmechanismen", so Oettle. Aussichtsreich könnte beispielsweise die Beeinflussung des NOTCH-Signalwegs sein (gamma sekretase-Inhibitor, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02109445, anti-NOTCH-Rezeptor molekularer Antikörper OMP 59R5, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01647828, die in Phase I/II getestet werden). Evaluiert werden außerdem Apoptose-Inhibitoren (LCL 161, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01934634), Arginin-Degradatoren wie ADI-PEG20 (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02101580), HSP27-Inhibitoren (http://meetinglibrary.asco.org/content/135060-144), Immuncheckpoint-Inhibitoren (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02309177), bei Hypoxie aktivierte Substanzen (TH-302, https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02047500), JAK1/2 Inhibitoren (Momelotinib, https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02101021) bei entzündlichen Tumoren und Tyrosinkinase-Inhibitoren wie PLX7486 (https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01804530), der perineural gegen Tumorwachstum und möglicherweise auch gegen Schmerzen wirkt, so Seufferlein.

"Durch die Fähigkeit von nab-Paclitaxel zur Reprogrammierung des Stromas hat man jetzt einen besseren therapeutischen Effekt und mit der Kombination mit Gemcitabin einen neuen Therapiestandard geschaffen. Gemeinsam mit neuen Konzepten werden sich mit diesem Backbone in der neoadjuvanten sowie adjuvanten Situation beim metastasierten Pankreaskarzinom deutliche Verbesserungen erzielen lassen", so Seufferlein abschließend.

ab

Literaturhinweise:
(1) von Hoff D et al. N Engl J Med 2013; 369:1691-1703  http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1304369
(2) Goldstein D et al. J Clin Oncol 32, 2014 (suppl 3; abstr 178^) http://meetinglibrary.asco.org/content/123211-143
(3) Chiorean D et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4058^) http://meetinglibrary.asco.org/content/117231-132
(4) Conroy T et al. N Engl J Med 2011; 364:1817-1825  http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1011923

Quelle: Celgene -Pressegespräch
 
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