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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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20. Juni 2012

Metastasiertes Melanom: Positive Ergebnisse für die neuartigen BRAF- und MEK-Inhibitoren Dabrafenib und Trametinib

Ergebnisse des Phase III-Studienprogramms, in dem die Monotherapie mit den zielgerichteten Anti-Krebs-Substanzen Dabrafenib beziehungsweise Trametinib bei Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF V600 Mutation untersucht wurde, stellte GlaxoSmithKline (GSK) kürzlich auf der Tagung der Amerikanischen Gesellschaft für klinische Onkologie (ASCO) in Chicago vor. Gleichzeitig wurden die Daten der Phase III-Studie für Trametinib im New England Journal of Medicine online veröffentlicht.

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Beide Studien, BREAK3 zu Dabrafenib (BRAF Inhibitor) und METRIC zu Trametinib (MEK Inhibitor), zeigten im Vergleich zur Behandlung mit einer Chemotherapie einen statistisch signifikanten Vorteil für die Dauer, die Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Melanom mit BRAF V600-Mutation ohne Progression der Erkrankung (Progression Free Survival, PFS) oder Todesfolge lebten. Die Patienten der METRIC-Studie wiesen bei Behandlung mit Trametinib darüber hinaus eine signifikant höhere Gesamtüberlebensrate (Overall Survival, OS) im Vergleich zu Patienten auf, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Daten zum Gesamtüberleben der BREAK3-Studie sind noch nicht ausgereift.

In die BREAK3-Studie wurden Patienten mit bisher unbehandeltem metastasiertem Melanom mit BRAF V600E-Mutation eingeschlossen. Beim Vergleich von Dabrafenib mit Dacarbazin stellte sich heraus, dass die Behandlung mit Dabrafenib das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder Todesfolge gegenüber der Behandlung mit einer Chemotherapie um 70% reduzierte (Hazard Ratio HR 0,30; p<0,0001). Das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter Dabrafenib 5,1 Monate im Vergleich zu 2,7 Monaten unter Dacarbazin. Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unter Dabrafenib waren Hyperkeratosen (37%), Kopfschmerz (32%), Fieber (25% Grad 1 / 2; 3% Grad 3), Arthralgien (27%), Haut-Papillome (24%), Alopezie (22%) und Hand-Fuß-Syndrom (20%). Weitere Haut-spezifische Toxizitäten betrafen Lichtempfindlichkeit (3%) und Plattenepithelkarzinome/Keratoakanthome vom Schweregrad 3 (5%).

In die METRIC-Studie wurden Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF V600E- oder K-Mutation eingeschlossen, auch Patienten, die zuvor mit maximal einem Chemotherapie-Regime behandelt wurden. Das mittlere progressionsfreie Überleben fiel unter Trametinib mit 4,8 Monaten signifikant höher aus als mit 1,5 Monaten unter Behandlung mit einer Chemotherapie. Das Risiko für ein Fortschreiten der Erkrankung oder Mortalität war mit Trametinib um 55% reduziert (HR 0,45; p<0,0001). Des Weiteren ergab sich in der Zwischenanalyse ein signifikanter Gesamtüberlebensvorteil im Trametinib-Arm (HR 0,54; p=0,0136). Die am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignisse unter Trametinib waren Hautausschlag (57%), Durchfall (43%), Müdigkeit (26%) sowie periphere Ödeme (26%). Weitere mit Trametinib in Verbindung gebrachte Ereignisse waren Bluthochdruck (15%), Chorioretinopathie (< 1%) und ventrikuläre Dysfunktion (7%).
Weitere Ergebnisse zu frühen Phasen beider neuartiger Substanzen wurden vorgestellt, wie beispielsweise eine Phase II-Studie zu Dabrafenib zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Melanom mit BRAF V600-Mutation und Hirnmetastasen, sowie eine Phase I/II-Studie, in der die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib zur Behandlung von Patienten mit BRAF V600-mutiertem metastasiertem Melanom untersucht wurde.

In all diese Studien wurden nur Patienten mit BRAF-Mutation eingeschlossen. Der Mutationstest wurde zentral von Response Genetic Inc durchgeführt. Die wichtige Rolle begleitender Diagnostik zur exakten Bestimmung der Patienten, die von genannten Medikationen profitieren könnten, wird von den Studienergebnissen unterstrichen. GSK und bioMerieux kooperieren bei der Entwicklung eines Begleitdiagnostik-Assays, um BRAF V600 (V600E und V600K)-Mutationen in Tumorproben spezifisch zu bestimmen.

BREAK3 ist eine randomisierte, unverblindete Phase III-Studie, die die Wirksamkeit, das Sicherheitsprofil und die Verträglichkeit von Dabrafenib gegenüber Dacarbazin bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem (Stufe 3) oder metastasiertem (Stufe 4) Melanom mit BRAF V600E-Mutation vergleicht. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Patienten, die mit Dacarbazin behandelt wurden und deren Krankheitszustand sich weiter verschlechterte, erhielten die Möglichkeit, zur Behandlung mit Dabrafenib zu wechseln. In die Studie wurden weltweit 250 Patienten eingeschlossen, unter anderem in USA, Australien, Kanada und Europa.

An der METRIC Phase III-Studie zu Trametinib, einem MEK-Inhibitor, zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem/metastasiertem Melanom nahmen 322 Patienten mit BRAF V600E- oder K-Mutationen teil, die maximal eine vorausgegangene Chemotherapie erhalten haben und die zuvor nicht mit einem BRAF-Inhibitor behandelt wurden. Der primäre Endpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben. Patienten, die mit einer Chemotherapie behandelt wurden, erhielten die Möglichkeit im Falle eines Fortschreitens der Krankheit die Behandlung mit Trametinib fortzuführen. Die Studie wurde in Europa, Nordamerika, Argentinien, Australien und Neuseeland durchgeführt.

Quelle: GSK
 
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