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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Februar 2017

HR+/HER2- metastasiertes Mammakarzinom: Palbociclib plus endokrine Therapie verlängert PFS

„Mit dem CDK4/6-Inhibitor Palbociclib Ibrance®* steht Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs eine ganz neue, hochwirksame Therapieoption zur Verfügung, die die Tumorkontrolle deutlich verlängert“, berichtete Prof. Dr. Christoph Thomssen, Direktor der Universitätsfrauenklinik Halle/Saale, bei einer Fachpressekonferenz (1) von Pfizer Oncology Deutschland anlässlich der EU-Zulassung des Präparates (2,3). In der Erstlinie ermöglicht die Kombinationstherapie erstmals ein progressionsfreies Überleben (PFS) von über 2 Jahren, wie die PALOMA-2-Zulassungsstudie zeigt: Hier erreichten Patientinnen unter Palbociclib in Kombination mit dem Aromatasehemmer Letrozol eine Erhöhung des PFS um über 10 Monate von 14,5 auf 24,8 Monate (4). In der Praxis ist die orale Therapie mit Palbociclib einfach durchführbar: „ Nebenwirkungen sind in der Regel ohne klinische Relevanz und gut handhabbar“ (2), erläuterte Prof. Dr. Diana Lüftner, Oberärztin an der Klinik für Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité – Universitätsmedizin Berlin. „Zudem entwickeln die Patientinnen unter der Kombinationstherapie sehr viel später beeinträchtigende Symptome wie Schmerz als unter der endokrinen Therapie allein“ (5).
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In den USA ist Ibrance® bereits seit Februar 2015 erhältlich und hat sich dort seitdem als Therapiestandard etabliert. „Auch in Deutschland erleben wir seit der EU-Zulassung von Palbociclib eine außergewöhnlich hohe Resonanz bei Ärzten und Patienten, die auf diese neue Therapieoption gewartet haben“, erklärte Dr. Hagen Krüger, Medical Director Pfizer Oncology Deutschland. „Dies verdeutlicht, wie groß der medizinische Bedarf beim metastasierten Brustkrebs weiterhin ist.“

PALOMA-Studienprogramm**: Signifikante Verbesserung des PFS in allen Subgruppen unter Palbociclib

Rund 60% aller Brustkrebsfälle sind Hormonrezeptor-positiv (HR+) und HER2-negativ (HER2-) (6). „Falls es bei metastasierten Patientinnen mit dieser Ausprägung unter endokriner Behandlung zu einer Hormonresistenz kommt, bedeutet das eine große klinische Herausforderung“, erläuterte Prof. Thomssen. „Studien ergaben, dass wir durch die CDK4/6-Inhibition die endokrine Resistenz überwinden und die Effektivität einer Hormontherapie signifikant erhöhen können.“ So haben alle drei Studien des PALOMA-Studienprogramms (4,7,8,9) gezeigt, dass die Kombinationstherapie mit Palbociclib das progressionsfreie Überleben im Vergleich zur Hormontherapie allein signifikant verlängerte. Die guten Resultate traten besonders deutlich in der Erstlinie hervor: In der Phase-III-Studie PALOMA-2 zeigte sich unter Palbociclib in der Kombination mit dem Aromatasehemmer Letrozol eine Verlängerung des PFS auf 24,8 vs. 14,5 Monate (Hazard Ratio (HR) 0,58; 95% Konfidenzintervall (CI) 0,46-0,72; p < 0,000001). „Bemerkenswert dabei ist, dass diese verbesserte Wirksamkeit konsistent in allen Subgruppen war“, betonte Prof. Thomssen. „Faktoren wie Alter, Art der Metastasen oder vorherige Therapie hatten keinen Einfluss auf den Therapieerfolg.“ Dass die Kombinationstherapie mit Palbociclib unabhängig vom endokrinen Partner auch bei vorbehandelten Patientinnen funktioniert, zeige sich in der Phase-III-Studie PALOMA-39: In Kombination mit Fulvestrant konnte Palbociclib das mediane PFS im Verglich zu Frauen, die ausschließlich Fulvestrant bekommen hatten, mehr als verdoppeln (PFS 11,2 vs. 4,6 Monate (HR=0,497; 95% CI: 0,398-0,620; p<0,0001).

Gute Lebensqualität und handhabbares Therapiemanagement

Neben der guten Wirksamkeit zeigen sich auch Vorteile bei den subjektiv erlebten Endpunkten: „Die Patientinnen profitieren von einer deutlich längeren schmerzfreien Zeit und beurteilen ihre globale Lebensqualität unter der Kombination mit Palbociclib besser als unter der Hormontherapie allein“, stellte Prof. Lüftner anhand einer Auswertung der PALOMA-3-Studie (5) dar. Darin verzögerte die Kombination Palbociclib plus Fulvestrant die Verschlechterung der globalen Lebensqualität (p < 0,025) bzw. die Verschlimmerung der Schmerzen (p < 0,001) deutlich im Vergleich zu Fulvestrant alleine. Die mediane Zeit bis zur klinisch relevanten Verschlimmerung der Schmerzsymptome betrug 8 Monate im Palbociclib-Arm im Vergleich zu 2,8 Monaten im Placebo-Arm.

„Aufgrund der beeindruckenden Daten sollten wir für HR-positive und HER2-negative Patientinnen Abstand von der endokrinen Monotherapie nehmen“, schlussfolgerte Prof. Lüftner. Das spiegele sich auch in nationalen und internationalen Leitlinien wider. So finden sich in den ABC-Guidelines (10) (ABC = Advanced Breast Cancer) der European Society for Medical Oncology und den nationalen AGO-Empfehlungen (11) (AGO = Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie) bereits erste Empfehlungen zur Behandlung mit Palbociclib in Kombination mit Letrozol bzw. Fulvestrant.

Palbociclib steht unter dem Handelsnamen Ibrance® als Hartkapsel in den Dosierungen 125 mg, 100 mg und 75 mg zur Verfügung. Die empfohlene Einstiegsdosis ist 125 mg pro Tag für drei Wochen, worauf eine Woche Pause folgt, bevor der zweite Zyklus beginnt. Insgesamt ist die Kombinationstherapie mit Palbociclib gut verträglich. Die häufigste, in allen Studien beobachtete Nebenwirkung war die Neutropenie. „Diese Blutbildveränderung hat keinen Einfluss auf die Lebensqualität, denn die Patienten bemerken davon nichts“, beurteilte Lüftner diese Toxizität. Wichtig für ein patientenorientiertes Therapiemanagement seien regelmäßige Blutbildkontrollen. Falls nötig, führe eine Dosisreduktion auf 100 oder 75 mg zu individuell verbesserter Verträglichkeit ohne Verminderung der Wirksamkeit.

* Ibrance® ist zur Behandlung von Patientinnen mit HR-positivem/HER2-negativem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs zugelassen. Die Zulassung gilt für den Einsatz von Palbociclib in Kombination mit einem Aromatasehemmer oder in Kombination mit Fulvestrant bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhalten haben. In der Prä- oder Perimenopause sollte die endokrine Therapie mit einem GnRH-Analogon kombiniert werden (2).
** Im PALOMA-Studienprogramm (7) wurde Palbociclib zum einen bei zuvor nicht antihormonell behandelten postmenopausalen Frauen mit HR+/HER2-negativem metastasierten oder lokal fortgeschrittenen Brustkrebs in Kombination mit einem Aromatasehemmer eingesetzt (PALOMA-1 und -2) (8,4). Zum anderen wurden endokrin bereits vorbehandelte prä-, peri- und postmenopausale Patientinnen mit dem Wirkstoff in Kombination mit dem Östrogen-Antagonisten Fulvestrant (PALOMA-3)9 behandelt.
Pfizer
Literatur:
(1) Pfizer Fachpressekonferenz „Paradigmenwechsel in der Therapie des HR-positiven/HER2-negativen lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs“, 10. Januar 2017, Otto Bock Science Center Berlin
(2) Ibrance® Fachinformation, Stand November 2016
(3) Pfizer Pressemitteilung zur Zulassung von Ibrance vom 10.11.2016 (https://www.pfizer.de/presse/meldungen-fuer-fachkreise/meldung-fachkreise/news/medikamenten-neuzulassung-in-der-europaeischen-union-eu-eu-zulassung-fuer-ibranceR-palbociclib-zur-therapie-von-patientinnen-mit-hr-positivemher2-negativem-metastasierten-brustkrebs/)
(4) Finn RS et al. N Engl J Med 2016; 375:1925-1936.
(5) Harbeck N et al. Ann Oncol 2016; 27: 1047-1054
(6) Rocca A et al. Expert Opinion Pharmacother 2014; 15(3): 407-420
(7) ClinicalTrials.gov abrufbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942135?term=PALOMA&rank=1; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01740427?term=PALOMA&rank=2; https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01942135?term=paloma+3&rank=1
(8) Finn R, et al. Lancet Oncol 2015;16:25-35
(9) Turner NC, André F, Cristofanilli M et al. Poster #P4-22-06; vorgestellt auf dem 39. San Antonio Breast Cancer Symposium (SABCS); 06.-10. Dezember 2016; San Antonio. TX. USA (oder Fachinformation)
(10) Cardoso F et al. 3rd ESO-ESMO international consensus guidelines for Advanced Breast Cancer (ABC 3).The Breast 2017 Feb;31:244-259
(11) AGO Diagnosis and Treatment of Patients with Primary and Metastatic Breast Cancer abrufbar unter http://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/Maerz2016/en/Updated%20Guidelines_2016.pdf (Stand 2016, letztes Update April 2016) Herausgegeben von der Kommission Mamma (vertreten durch: Anton Scharl) der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e. V. in der Deutschen Gesellschaft für Gynäkologie und Geburtshilfe e.V. sowie
 
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