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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. Februar 2009

Metastasiertes Kolorektalkarzinom: FOLFIRI Kombinationschemotherapie der ersten Wahl

Kombinationschemotherapien waren in den letzten Jahren die Basis des Fortschritts beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) und bleiben auch in der Ära der zielgerichteten Therapien unverzichtbar. Firstline-Therapie der Wahl ist die Kombination von Irinotecan plus infusionalem 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFIRI), die über einen langen Zeitraum ohne kumulative Toxizität gegeben werden kann. Ein weiterer Vorteil von FOLFIRI ist die gute Kombinierbarkeit sowohl mit Bevacizumab als auch mit Cetuximab.

Das Kolorektalkarzinom gehört zu den Tumorerkrankungen, bei denen im metastasierten Stadium eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens durch systemische Therapien erreicht werden konnte. Vor einigen Jahren wurde noch diskutiert, erinnerte Claus-Henning Köhne, Direktor der Klinik für Onkologie und Hämatologie am Klinikum Oldenburg, ob mCRC-Patienten von einer Chemotherapie mehr profitieren als von einer reinen Supportivtherapie. Heute werden Überlebenszeiten im Bereich von 24 Monaten erzielt. Ca. 10% der Patienten erreichen dank der Fortschritte in der Behandlung von Patienten mit mCRC sogar ein Langzeitüberleben von über 5 Jahren [1].


Lange Überlebenszeiten durch Kombinationschemotherapie

Diese Erfolge sind in erster Linie auf die Anwendung moderner Kombinationschemotherapien zurückzuführen, die auch in der Ära der zielgerichteten Antikörper wie Bevacizumab und Cetuximab als Backbone der systemischen Therapie unverzichtbar sind. Wie Köhne betonte, sind auch hohes Alter oder ein ungünstiger Allgemeinzustand per se keine Gründe, mCRC-Patienten von einer Kombinationschemotherapie auszuschließen: so zeigte eine Metaanalyse [2], dass ≥ 70jährige von FOLFIRI einen ebenso großen Vorteil haben wie jüngere Patienten. Einer weiteren Metaanalyse [3] zufolge profitieren Patienten mit ungünstigem Allgemeinzustand von Kombinationschemotherapien noch stärker als Patienten mit gutem Allgemeinzustand.

Die heute erreichbaren langen Überlebenszeiten beruhen jedoch nicht alleine auf der Verbesserung der Firstlinetherapie, betonte Köhne, sondern auch auf der Tatsache, dass die meisten Patienten weitere Therapielinien erhalten.


Ein Hauptargument für FOLFIRI: Langzeitbehandlung ohne kumulative Toxizität

In der Firstline-Situation favorisiert Köhne FOLFIRI als Kombinationschemotherapie der Wahl. Wichtigster Grund sei die fehlende Neurotoxizität, die bei Oxaliplatin-haltigen Regimen auftritt, Jahre anhalten und den Alltag der Patienten schwer beeinträchtigen kann. Selbst bei leichter oder mittlerer Ausprägung der Neurotoxizität, erläuterte Köhne, können die Betroffenen Schwierigkeiten haben, beim Anziehen Knöpfe zu schließen oder die Tastatur eines Computers zu bedienen.

In Anbetracht der kumulativen Natur der Oxaliplatin-assoziierten Neurotoxizität und der damit eingeschränkten Applikationsdauer sowie des zunehmenden Anteils der Patienten, die vor der Erstlinientherapie FOLFOX bereits adjuvant erhalten haben, sei FOLFOX in der Firstline-Situation weniger günstig als FOLFIRI, so Köhne. FOLFOX empfahl Köhne als Second- oder Thirdline-Therapie einzusetzen, da hier die Therapiedauer in der Regel wesentlich kürzer als die Erstlinienbehandlung.


FOLFIRI für die Kombination mit Bevacizumab besser geeignet

Als ein weiteres Argument für eine Firstline-Therapie mit FOLFIRI erachtet Köhne, dass FOLFIRI nach aktueller Studienlage für Bevacizumab ein besserer Kombinationspartner ist als FOLFOX. In einer Phase-III-Studie [4] führte die Zugabe von Bevacizumab zum IFL-Regime (Irinotecan plus 5-Fluorouracil/Folinsäure als Bolus) im Vergleich zu IFL alleine zu einer signifikanten Steigerung der Ansprechrate (44,8% vs. 34,8%, p=0.004) sowie zu einer signifikanten Verlängerung des progressionsfreien Überlebens (PFS, 10,6 vs. 6,2 Monate, p<0,001) und des Gesamtüberlebens (20,3 vs. 15,6 Monate, p<0,001). Das moderne FOLFIRI-Regime war darüberhinaus in Kombination mit Bevacizumab in der BICC-C-Studie [5] mit einem signifikant längeren Gesamtüberleben assoziiert als die Kombination des IFL-Regimes mit Bevacizumab (28,0 vs. 19,2 Monate, p=0,037).

Dagegen führte die Kombination von FOLFOX mit Bevacizumab in der Phase III-Studie NO16966 [6] weder zu einem signifikanten PFS-Vorteil (9,4 vs. 8,6 Monate) gegenüber alleiniger Chemotherapie, noch zu einer verbesserten Ansprechrate (36% vs. 38%) oder einem verbesserten Gesamtüberleben (21,2 vs. 20,3 Monate).


Kombinationschemotherapie plus Cetuximab bei KRAS-Wildtyp

Eine weitere Möglichkeit, die Effektivität der Chemotherapie zu verbessern, besteht bei KRAS-Wildtyp-Status in der Kombination mit Cetuximab. Patienten, bei denen im Tumorgewebe das KRAS-Wildtyp-Gen nachweisbar war, profitierten in der CRYSTAL-Studie [7] von der Zugabe von Cetuximab zu FOLFIRI mit einer signifikanten PFS-Verbesserung um 32% (p=0,017) sowie einem verlängerten Gesamtüberleben (24,9 vs. 21,0 Monate). Die Ansprechrate erhöhte FOLFIRI/Cetuximab von 32,2% auf 59,3%. Bei Patienten mit isolierten Lebermetastasen wurden Ansprechraten von nahezu 80% erzielt (77,1% vs. 50,0%, p=0,025).
Aufgrund der hohen Ansprechraten ist die Kombinationschemotherapie plus Cetuximab für Köhne die Therapie der Wahl bei Patienten mit KRAS-Wildtyp-Status, die aufgrund potenziell resektabler Lebermetastasen eine kurative Chance haben.

Literatur

1. Sanoff HK et al. Five-year data and prognostic factor analysis of oxaliplatin and irinotecan combinations for advanced colorectal cancer: N9741. J Clin Oncol 26: 5721-5727
2. Folprecht G,….Köhne CH. Irinotecan/fluorouracil combination in first-line therapy of older and younger patients with metastatic colorectal cancer: Combined analysis of 2691 patients in randomized controlled trials. J Clin Oncol 2008, 26: 1443-1451
3. Goldberg RM, Köhne CH et al. A pooled safety and efficacy analysis examining the effect of performance status on outcomes in nine first-line treatment trials of 6286 patients with metastatic colorectal cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 2007, 25(18S): 166s, Abstract 4011
4. Hurwitz H et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004, 350: 2335-2342
5. Fuchs C et al. Randomized controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer. Updated results from the BICC-C study. J Clin Oncol 2008, 26: 689-690
6. Saltz L et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: A randomized phase III study. J Clin Oncol 2008, 26: 2013-2019
7. Van Cutsem E et al. KRAS status and efficacy in the CRYSTAL study: 1st-line treatment of patients with metastatic colorectal carcinoma receiving FOLFIRI with or without cetuximab. Ann Oncol 2008, 19 (Suppl 8): viii44, Abstract 710

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