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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. Februar 2016

Interview mit Dr. Peter Mohr, Chefarzt an der Klinik für Dermatologie, Elbe Klinikum Buxtehude

Melanom: Hinweise auf Langzeitüberleben unter Dabrafenib/Trametinib

Die Kombinationstherapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) ist die erste in der EU zugelassene Kombinationstherapie für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation. In den Zulassungsstudien zeigte die Kombinationstherapie eine der BRAF-Inhibitor-Monotherapie überlegene Wirksamkeit, hohe Ansprechraten sowie ein kontrollierbares Verträglichkeitsprofil. Erste praktische Erfahrungen mit der Kombinationstherapie bestätigen die Studienergebnisse und stellen in Aussicht, dass bei einer Komplettremission ein Langzeitüberleben erreicht werden kann.

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Fast ein halbes Jahr ist die neue Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib inzwischen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation zugelassen (1,2). In den Zulassungsstudien zeigte die Kombinationstherapie eine der BRAF-Inhibitor-Monotherapie überlegene Wirksamkeit, hohe Ansprechraten sowie ein kontrollierbares Verträglichkeitsprofil (3,4). Inwieweit die Kombinationstherapie in der klinischen Anwendung neue Maßstäbe setzt, diskutieren heute renommierte Experten im Rahmen des Satelliten-Symposiums „Langzeitüberleben beim metastasierten Melanom – eine neue Ära“ anlässlich des Deutschen Krebskongresses (DKK) in Berlin. Referent Dr. Peter Mohr, Chefarzt an der Klinik für Dermatologie, Elbe Klinikum Buxtehude, gab im Vorfeld erste Einblicke in seine bisherigen praktischen Erfahrungen mit der Kombinationstherapie.

Herr Dr. Mohr, welche Erfahrungen konnten Sie bisher mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib sammeln?

Dr. Mohr: „Über das Härtefallprogramm habe ich die Kombinationstherapie bereits vor mehr als drei Jahren erstmals eingesetzt und inzwischen über 40 Patienten mit Dabrafenib und Trametinib behandelt. Die Therapie ist aus meiner Sicht der neue Standard für Patienten, die eine BRAF-V600-Mutation tragen. Das sind etwa 50% der Patienten mit metastasiertem malignem Melanom. Die Kombinationstherapie bringt für diese Patienten große Vorteile: Eine Verlängerung des rezidivfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens, eine insgesamt gute Verträglichkeit und bei einem Teil der Patienten, den man noch nicht beziffern kann, die Aussicht, diese in ein Langzeitüberleben überführen zu können. Dabei ist die Compliance hoch, auch, weil die Patienten das Therapieprinzip nachvollziehen können.“

Inwieweit bestätigen Ihre praktischen Erfahrungen die guten Studienergebnisse zu Wirksamkeit und Ansprechen?

Dr. Mohr: „Die Ansprechrate lag in den Studien um die 70% und die Disease Control Rate bei 97%. Beides kann ich aus meinen Erfahrungen bestätigen und sogar weiter differenzieren. Die besten Erfolge verzeichnen wir bei Patienten mit Lactatdehydrogenase (LDH)-Werten im Normalbereich und weniger als drei befallenen Organen zu Therapiebeginn. Aber so wie nicht alle mit diesen Voraussetzungen im selben Maße profitieren, gibt es wiederum Patienten mit Leber-, Lymphknoten- und Lungenmetastasen, die eine komplette Remission bekommen. Zur Vorhersage des individuellen Ansprechens müssen wir die Biologie hinter primären Resistenzen besser verstehen. Und wir brauchen Routinetests zur Entschlüsselung der prädiktiven Marker.  Man kann aber sagen, dass Patienten, die unter der Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib eine komplette Remission erfahren, deutlich längere Überlebenszeiträume erreichen. Noch liegen uns keine 5-Jahres-Daten vor, aber wir glauben, dass wir mit dieser Therapie Patienten auch langfristig progressionsfrei halten können.“

Welche Erfahrungswerte haben Sie hinsichtlich der Verträglichkeit und was bedeutet dies für die Lebensqualität der Patienten?

Dr. Mohr: „Die Therapie ist in der Regel sehr gut verträglich. Es treten selten Nebenwirkungen auf, die eine Dosisreduktion zur Folge hätten. Sofern es welche gibt, entstehen diese meist innerhalb der ersten zwei Monate der Therapie. Das gibt uns Ärzten ein gutes Zeitfenster, um auf diese Patienten besonders Acht zu geben. Im Vergleich zu einer Chemotherapie wird die Lebensqualität unter der Kombinationstherapie von vielen als fast normal empfunden. Das heißt, viele Patienten, die noch keine Beschwerden durch ihre Tumorerkrankungen hatten, können mit dieser Behandlung weiter arbeiten oder ihre Familie versorgen. Was Patienten betrifft, die bereits tumorbedingte Nebenwirkungen – z. B. Schmerzen, Übelkeit und Fatigue – hatten, ist die Kombinationstherapie hingegen eine exzellente Palliativtherapie. Diese Patienten erleben häufig innerhalb von zwei Wochen eine dramatische Verbesserung. Sie können deutlich mehr unternehmen, beispielsweise spazieren gehen oder in den Urlaub fahren.“

Gibt es weitere Patientengruppen, die besonders profitieren?

Dr. Mohr: „Beispielsweise für Patienten mit Hirnmetastasen ergeben sich Vorteile. Hirnmetastasen sind beim Melanom relativ schwierig zu behandeln, insbesondere wenn es multiple Hirnmetastasen sind. Bislang konnte man dann nur die Ganzhirnbestrahlung einsetzen, mit einer Remissionsrate von etwa 10%. Die meisten Patienten mit BRAF-V600-Mutation und multiplen Hirnmetastasen sprechen so gut auf die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib an, dass auf eine Ganzhirnbestrahlung verzichtet werden kann. Bei Patienten mit BRAF-V600-Mutation und wenigen Hirnmetastasen empfiehlt sich eine Konvergenzbestrahlung oder fokussierte Bestrahlung. Die Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib muss hierfür nur wenige Tage abgesetzt werden, was ebenfalls ein Vorteil ist.“

Welche Rückschlüsse ziehen Sie aus Ihren Erfahrungen mit der Kombinationstherapie hinsichtlich der Therapiealgorithmen?

Dr. Mohr: „Die Therapiealgorithmen werden generell komplexer, wobei die Kenntnis über den Mutationsstatus aus meiner Sicht eine Vorbedingung für den Aufbau einer Therapiestrategie ist. Laut Leitlinien sollte möglichst schon ab Stadium IIIb, also der Lymphknotenmetastasierung, eine Testung zum BRAF-Mutationsstatus durchgeführt werden, weil mindestens die Hälfte dieser Patienten früher oder später in Stadium IV, also die Fernmetastasierung, kommt. In Stadium IV wird der Zeitfaktor ganz entscheidend, da Patienten mit niedrigem LDH-Wert und wenig Metastasen extrem lange und zu einem höheren Prozentsatz von der Kombitherapie profitieren können. Wenn der BRAF-Test erst nachträglich erfolgt – z. B. erst ein Paraffin-Blöckchen bei einer anderen Klinik angefragt werden muss – können leicht zwei oder mehr Wochen vergehen bis das Ergebnis vorliegt und die Therapieoptionen besprochen werden können. Das ist für den Patienten eine kritische Zeit. Am besten wäre es deshalb, wenn der BRAF-Test im Falle eines Lymphknotenbefalls direkt mitgemacht würde.“

Novartis
Literatur:

(1) Fachinformation Tafinlar® 50 mg/75 mg Hartkapseln; Stand: Oktober 2015.
(2) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten; Stand: September 2015.
(3) Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386(9992):444-451.
(4) Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372(1):30-39.

 
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