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05. Juni 2018

Malignes Melanom: 4-Jahres-Daten der KEYNOTE-006 Studie bestätigen anhaltenden Überlebensvorteil unter Erstlinien-Immuntherapie mit Pembrolizumab

Im Rahmen des 54. Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago/IL (USA) wurden aktualisierte Daten aus der Phase-III-Studie KEYNOTE-006 präsentiert. Wie Dr. Georgina V. Long, Sidney, Australien, im Rahmen einer Oral Abstract Session berichtete, bestätigen die Daten für die Monotherapie mit Pembrolizumab (KEYTRUDA®) nach einer medianen Follow-up-Zeit von rund 4 Jahren einen anhaltenden Überlebensvorteil bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom gegenüber einer Behandlung mit Ipilimumab (1). Die Daten der Patienten, die die zweijährige Immuntherapie mit Pembrolizumab beendet hatten, belegen ein langanhaltendes Ansprechen auf die Behandlung (1,2). Erste Daten weisen zudem darauf hin, dass eine erneute Behandlung mit Pembrolizumab nach einem Progress eine zusätzliche Antitumoraktivität entfaltet und sicher anwendbar ist.
Die Immuntherapie mit Checkpoint-Inhibitoren wie Pembrolizumab steht seit Jahren im Fokus des Interesses klinischer Onkologen, auch und gerade in der Behandlung von Patienten mit malignem Melanom. Pembrolizumab ist als Monotherapie zur Behandlung des fortgeschrittenen (nicht resezierbaren oder metastasierenden) Melanoms bei Erwachsenen zugelassen.
 
Beim ASCO wurden Langzeitüberlebensdaten zum Einsatz von Pembrolizumab als First-Line-Monotherapie bei Patienten mit nicht resezierbarem oder metastasierendem malignen Melanom vorgestellt, die jetzt eine mittlere Follow-up-Zeiten von 45,9 Monaten umfassen. Die Ergebnisse der Phase-III-Studie belegen laut Dr. Long für die Gesamtpopulation der Patienten und für die Patienten, die die zweijährige Therapie mit Pembrolizumab abgeschlossen haben, einen signifikanten Langzeit-Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab (1).
 
834 Patienten mit einem malignen Melanom Stadium III oder IV, die maximal eine systemische Vorbehandlung erhalten hatten, hatten randomisiert entweder Pembrolizumab 10 mg/kg Körpergewicht (KG) alle 2 (n=279) bzw. alle 3 Wochen (n=277) oder 4 Zyklen Ipilimumab 3 mg/kg KG alle 2 Wochen (n=278) erhalten. Die Behandlung wurde im Fall von Pembrolizumab 2 Jahre lang fortgeführt, falls nicht zuvor Progress oder eine nicht tolerierbare Toxizität dokumentiert wurden. Ko-primäre Studienendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Falls die Patienten nach einer zweijährigen Behandlung mit dem Checkpoint-Inhibitor einen Progress erlitten, konnten sie eine erneute Behandlung mit Pembrolizumab erhalten.
 
Wie Long berichtete, zeigten sich auch nach einer Beobachtungszeit von rund 4 Jahren weiterhin signifikante und klinisch relevante Überlebensvorteile zugunsten der Therapie mit Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab. Die 4-Jahres-Überlebensrate betrug 41,7% in den gepoolten Pembrolizumab-Armen gegenüber 34,1% im Ipilimumab-Arm mit einem medianen OS von 32,7 vs. 15,9 Monaten (HR 0,73). Vergleichbare, wenn auch in absoluten Werten leicht verbesserte Ergebnisse zeigten sich auch für behandlungsnaive Patienten: Hier lagen die 4-Jahres-Überlebensraten bei 44,3% vs. 36,4% bei einem medianen OS von 38,7 vs. 17,1 Monaten. Die Überlegenheit von Pembrolizumab gegenüber Ipilimumab bei den therapienaiven Patienten war mit einer HR von 0,73 exakt so ausgeprägt wie in der Gesamtpopulation der Patienten.
 
Die 4-Jahres-PFS-Rate betrug für die Gesamtpopulation 31,1% vs, 13,3% (HR=0,56) zugunsten von Pembrolizumab, bei den therapienaiven Patienten 36,2% vs. 15,5% (HR=0,54). Die Gesamtansprechrate (ORR) unter Pembrolizumab betrug 42% vs. 17% unter Ipilimumab. Die mediane Dauer des Ansprechens war für beide Behandlungsarme noch nicht erreicht.
 
Besonders interessant waren die Ergebnisse für die Patienten, die die zweijährige Therapie mit Pembrolizumab gemäß dem Studienprotokoll beendet hatten (103/556). Nach einer mittleren Follow-up-Zeit von 20,3 Monaten nach Beendigung der Therapie lebten 86% der Patienten (n=89) immer noch progressionsfrei, 14 Patienten hatten einen Progress erlitten. 8 Patienten von ihnen (3 CR, 4 PR, 1 SD) erhielten anschließend eine erneute Behandlung mit Pembrolizumab, von denen 5 die Behandlung fortführten. Die mittlere Dauer des Ansprechens betrug 9,7 Monate. 5 Patienten hatten behandlungsassoziierte Nebenwirkungen, aber es gab keine Grad-3/4-Nebenwirkungen oder Todesfälle.
 
Zusammenfassend zeigen die aktualisierten Langzeitüberlebensdaten der KEYNOTE-006-Studie neben einem generellen Überlebensvorteil über 4 Jahre, dass auch nach Beendigung einer protokollmäßig durchgeführten Erstlinien-Monotherapie mit Pembrolizumab ein dauerhaftes Ansprechen bei Ipilimumab-naiven Patienten mit fortgeschrittenem Melanom zu beobachten ist. Erste Daten weisen zudem auf eine zusätzliche Antitumoraktivität bei akzeptabler Toxizität hin, wenn Pembrolizumab nach erlittenem Progress erneut verabreicht wird.
 
red
ASCO 2018
Literatur:
(1) Long GV. Vortrag im Rahmen der Oral Abstract Session Melanoma/Skin Cancers, ASCO 2018, 04. Juni 2018
(2) Long GV et al. Long-term outcomes in patients (pts) with ipilimumab (ipi)-naive advanced melanoma in the phase 3 KEYNOTE-006 study who completed pembrolizumab (pembro) treatment. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9503)
 
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