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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Dezember 2014

Maligne Lymphome: Thiotepa in der Hochdosischemotherapie vor autologer Stammzelltransplantation

Die hämatopoetische Stammzelltransplantation (SZT) ist ein wichtiger Baustein in der Therapie maligner Lymphome. Das alkylierende Zytostatikum Thiotepa (Tepadina®) optimiert die Konditionierung vor SZT. Thiotepa-basierte Regime sind bereits etabliert bei Patienten mit Lymphomen des zentralen Nervensystems (ZNSL), da die Substanz sich neben ihrer Wirksamkeit durch ihre gute ZNS-Gängigkeit auszeichnet. Thiotepa eignet sich hervorragend als Kombinationspartner in der Konditionierung vor SZT. Die geringe Organtoxizität von Thiotepa ermöglicht eine erhebliche Dosissteigerung. Wie eine Registerstudie der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) zeigt, sind Thiotepa-haltige Hochdosisregime auch vor autologer SZT bei Lymphomen ebenso zuverlässig und sicher wie das "Standard-Regime" in dieser Indikation, BEAM (BCNU, Etoposid, Ara-C, Melphalan) (1).

Primäre ZNS-Lymphome

Hochdosischemotherapie mit Thiotepa: Hohe Überlebensraten bei guter Verträglichkeit

Aufgrund seiner exzellenten Liquorgängigkeit ist Thiotepa in der Hochdosischemotherapie (HDCT) vor autologer SZT bei primären ZNS-Lymphomen bereits etabliert. Die zugrunde liegenden Daten aus den Freiburger Studien zur HDCT bei primären ZNS-Lymphomen (PZNSL) erläuterte Prof. Dr. Gerald Illerhaus, Stuttgart, in einer Fortbildung des Kompetenznetzes Lymphatische Neoplasien im Rahmen des Jahreskongresses der deutschsprachigen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) 2014 in Hamburg.

Im Freiburg Protokoll III (Abb. 1) wurde eine Dosis von 4 x 5 mg Thiotepa pro kg Körpergewicht verwendet, wobei sich zeigte, dass diese Dosis sehr gut toleriert wird (2). Die Patienten erhielten außerdem Rituximab vor jedem Chemotherapie-Zyklus und vor der HDCT.

 

Abb. 1: HDCT bei primären ZNS-Lymphomen - Freiburg Protokoll III (2007-2011). MTX = Methotrexat; PBSCT = autologe periphere Blutstammzelltransplantation; TT = Thiotepa.
 

Primärer Endpunkt der Studie war die Rate an kompletten Remissionen nach HDCT und anschließender autologer SZT. Das progressionsfreie Überleben (PFS), das Gesamtüberleben (OS) und die Toxizität waren sekundäre Endpunkte. Die Rate an kompletten Remissionen 30 Tage nach der SZT betrug 77%, eine partielle Remission erreichten 14% der Patienten. Somit wurde mit insgesamt 91% eine sehr hohe Gesamtansprechrate erreicht. Die 3-Jahres-Überlebensrate betrug 87,1%, bei guter Verträglichkeit. Laut Illerhaus liegt die Überlebensrate der transplantierten Patienten in einer aktuellen Auswertung nach 52,7 Monaten noch bei 86%.

Rituximab-Therapie, autologe SZT und Alter sind Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben


Welche Faktoren die Prognose von Patienten mit primärem ZNS-Lymphom in der Erstlinientherapie beeinflussen, zeigt eine monozentrische, retrospektive Analyse der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Mathias Witzens-Harig, Heidelberg (3). Darin wurde (2000-2011) anhand der Daten von 79 Patienten evaluiert, ob folgende Faktoren Auswirkungen auf das PFS und das OS haben: Erstlinientherapie mit Rituximab, Alter der Patienten sowie eine autologe SZT.

Bei den Patienten, die eine Rituximabhaltige Erstlinientherapie bekommen hatten (n=27), betrug das 3-Jahres-OS 77,8% (Abb. 2). Diese Patienten wurden fast alle analog zum Freiburg III-Protokoll mit Rituximab und einer HDCT (Thiotepa+BCNU) gefolgt von einer autologen SZT behandelt. Im Gegensatz dazu lebten von den Patienten, die in der Erstlinientherapie kein Rituximab erhalten hatten, nach 3 Jahren nur noch 39,9%. Dieses Ergebnis erwies sich sowohl in der univariaten Analyse (p=0,002) als auch in der multivariaten Analyse (p=0,049; Hazard Ratio (HR) 0,248) als signifikant.

 

Abb. 2: Kumulatives Gesamtüberleben mit und ohne Rituximab
in der Erstlinientherapie (modifiziert nach (3)).

 

Auch das Alter der Patienten erwies sich als prognostisch relevant. Von den Patienten unter 60 Jahren (n=28) lebten nach 3 Jahren noch 78,2%, von den älteren Patienten über 60 Jahren (n=51) nur 38,7%. Das mediane PFS betrug 75 Monate bei jungen Patienten im Vergleich zu 39 Monaten bei älteren Patienten. Ein Alter unter 60 Jahren war signifikant assoziiert mit einem längeren OS (univariate Analyse p=0,002; multivariate Analyse p=0,004; HR 0,023).

Unter den Patienten, die eine Hochdosis-Therapie mit autologer SZT (HD-ASZT) erhielten, betrug das OS nach 3-Jahren 85,2%, ohne HD-ASZT lediglich 35,2%. Zum Zeitpunkt dieser Analyse lebten noch 65,1% der Patienten, die eine HD-ASZT erhalten hatten, ohne autologe SZT betrug das mediane OS nur 16 Monate. Der Überlebensvorteil für Patienten, die eine HD-ASZT erhielten, erwies sich als statistisch signifikant (univariate Analyse p=0,001, multivariate Analyse p=0,001; HR 0,014).

Die Autoren folgerten aus diesen Ergebnissen, dass eine Rituximab-Therapie, eine HD-ASZT und das Alter des Patienten unabhängige Prognosefaktoren für das Gesamtüberleben in der Erstlinientherapie des primären ZNS-Lymphoms sind.

Die Empfehlung der Autoren lautete, Rituximab und die HDCT mit nachfolgender autologer SZT in die Therapie primärer ZNS-Lymphome aufzunehmen.

Sekundäre ZNS-Lymphome

Besseres Überleben mit Hochdosischemotherapie vor autologer SZT

Eine Langzeitkontrolle oder Heilung bei sekundären ZNS-Lymphomen ist nur durch eine HD-ASZT möglich. Felicitas Strehlow, Berlin, stellte beim diesjährigen DGHO-Kongress die vorläufigen Daten aus einer noch laufenden, prospektiven deutschen Registerstudie unter Leitung von PD Dr. Agnieszka Korfel, Berlin, vor, in der prognostische und therapeutische Maßnahmen in der Therapie sekundärer ZNS-Lymphome im klinischen Alltag evaluiert werden (4). In die Studie eingeschlossen sind Patienten mit indolenten oder aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und sekundären ZNS-Lymphomen mit oder ohne systemische Beteiligung. Das mediane Alter der 69 Patienten, deren Daten ausgewertet wurden, betrug 60 Jahre. 12% der Patienten (n=8) hatten zum Zeitpunkt der Erstdiagnose simultan eine ZNS- und eine systemische Beteiligung (Kohorte 1) und 88% (n=61) wiesen beim Rezidiv einen ZNS-Befall auf (Kohorte II). Bei 16% dieser Kohorte (n=11) war ebenfalls eine systemische Beteiligung vorhanden. Die Histologie ergab zum Zeitpunkt der Erstdiagnose bei 70% (n=48) der Patienten aggressive B-Zell-Lymphome, bei 25% (n=17) indolente B-Zell-Lymphome und bei jeweils 3% (n=2) Mantelzell- oder T-Zell-Lymphome.

Die Therapie bestand bei 54% (n=37) der Patienten aus einer systemischen Chemotherapie, bei 43% (n=30) aus systemischer und intrathekaler Chemotherapie und bei 3% (n=2) aus alleiniger intrathekaler Chemotherapie. Eine HDCT mit autologer SZT erhielten 33% (n=23) der Patienten. In ihrem Vortrag erläuterte Strehlow, dass die systemische HDCT bei ZNS-Befall bei 88% der Patienten (n= 82) Methotrexat (MTX)-basiert und bei 48% (n=45) Ara-C-basiert war. Laut Strehlow erhielten 38% (n=55) eine HDCT, zumeist aus Thiotepa, BCNU und Etoposid mit nachfolgender autologer SZT. Das mediane Follow-up betrug 17 Monate.

Das mediane PFS und OS der Patienten mit parenchymaler Beteiligung war signifikant länger (beide noch nicht erreicht) als bei Patienten mit meningealer Beteiligung (PFS 5,5 Monate, p=0,001; OS 8,2 Monate, p=0,007). Strehlow stellte dar, dass Patienten, die eine HD-ASZT erhielten, mit einem 3-Jahres-OS von über 50% ein deutlich besseres Langzeitüberleben erreichten als Patienten ohne HD-ASZT. Das mediane PFS lag bei 13 Monaten mit HD-ASZT im Vergleich zu 5,9 Monaten ohne HD-ASZT.

Die Autoren folgerten aus diesen Daten, dass die hohe Frequenz von isolierten ZNS-Rezidiven die verminderte Effektivität moderner Anti-Lymphom-Therapien hinsichtlich des ZNS im Vergleich zu systemischem Befall widerspiegelt. Strehlow fasste zusammen, dass eine bessere Prognose besteht:
- für Patienten mit ZNS-Befall bei der Erstdiagnose
- für Patienten mit nur parenchymalem Befall
- für Patienten, die eine HD-ASZT erhalten.

Hochdosistherapie mit autologer SZT bei peripheren Lymphomen

Thiotepa-basierte Hochdosis-Therapien vs. BEAM: gleiche Wirksamkeit

Bei Patienten mit Lymphomen, für die eine autologe SZT indiziert ist, gilt BEAM (BCNU, Etoposid, Ara-C, und Melphalan) als das Standard-Konditionierungsregime. Da bei diesem Schema jedoch Probleme wie z.B. pulmonale Toxizität auftreten, können gerade Patienten, die bereits dementsprechend vorbelastet sind, nicht mit BEAM therapiert werden. Deshalb wird nach verträglicheren Alternativen gesucht. Eine Möglichkeit besteht darin, BCNU durch  Thiotepa zu ersetzen, das kaum pulmonale Toxizität verursacht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Thiotepa-basierten Konditionierungsregimen im Vergleich zu BEAM vor autologer SZT wurde in einer retrospektiven Analyse der European Group for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) evaluiert (5). Dabei hatte sich die Thiotepa-basierte HDCT als wertvolle Alternative zu BEAM erwiesen. Dr. Leopold Sellner aus der Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Peter Dreger, Heidelberg, stellte auf dem DGHO die Follow-up-Daten dieser Analyse vor und wurde dafür mit dem Young Investigators‘ Award geehrt (6).

Zwischen 2003 und 2011 wurden erwachsene Patienten aus 12 europäischen Ländern registriert, die eine Thiotepa-basierte Konditionierung oder BEAM vor ihrer ersten autologen SZT erhalten hatten. Primärer Endpunkt der Studie war das PFS. Die sekundären Endpunkte waren das OS, die Mortalität ohne Rezidiv sowie die Rezidiv-Häufigkeit. Für die statistische Auswertung wurde eine Matched-Pair-Analyse im Verhältnis 1:2 bei 517 Patienten mit Thiotepa-haltigen Regimen und 994 Patienten, die BEAM erhalten hatten, durchgeführt. Berücksichtigt wurden hierfür das Alter (+/- 10 Jahre), Geschlecht, Lymphom-Subtyp, Zeit zwischen Diagnose und autologer SZT, Remissions-Status bei autologer SZT, Performance-Status bei autologer SZT und das Jahr der autologen SZT. Von diesen insgesamt 1.511 Patienten hatten 67% ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, mit Ausschluss von primären ZNS-Lymphomen), 9% ein follikuläres Lymphom (FL), 2% ein peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL) und 22% ein Hodgkin-Lymphom (HL). Die Thiotepa-basierten Regime bestanden aus unterschiedlichen Kombinationen von Thiotepa mit BCNU, Busulfan, Melphalan, Cyclophosphamid, Etoposid und Rituximab (5).

Für das PFS, das OS, die Mortalität ohne Rezidiv sowie die Rezidiv-Häufigkeit gab es bei allen untersuchten Entitäten keine signifikanten Unterschiede zwischen Thiotepa-haltigen Regimen und BEAM. Auch das ereignisfreie Überleben (EFS) unterschied sich nicht signifikant, wie Sellner in seinem Vortrag erklärte (Abb. 3).

 

Abb. 3: Ereignisfreies Überleben der Patienten aller Entitäten
nach Thiotepa-basierter HDCT bzw. BEAM mit autologer SZT (6).
Mit freundlicher Genehmigung von Prof. Dr. Peter Dreger.

 

TEAM ebenso zuverlässig und sicher wie BEAM

In einer Subgruppen-Analyse der zuvor durchgeführten EBMT-Untersuchung verglichen Sellner et al. im Matched-Pair-Modus die Daten von 47 Patienten, die das TEAM-Regime (Thiotepa, Etoposid, Ara-C und Melphalan) erhalten hatten, mit 75 Patienten, die mit BEAM therapiert worden waren, in Hinblick auf Toxizität und Effektivität (1). Für das dazugehörige Poster erhielten Sellner und Kollegen den Posterpreis in der Sitzung Lymphome II.

Die Baseline-Charakteristika der ausge-werteten BEAM- und TEAM-Patienten waren vergleichbar (Tab. 1). Nach 3 Jahren waren keine signifikanten Unterschiede im PFS (TEAM 60% vs. BEAM 64%), OS (TEAM 80% vs. BEAM 81%) und der Rezidiv-Häufigkeit (TEAM 37% vs. BEAM 36%) zu verzeichnen. Nach einer medianen Beobachtungszeit von 35 Monaten gab es sowohl bei Patienten, die mit TEAM behandelt wurden, als auch bei BEAM-Patienten einen Todesfall ohne Rezidiv.

 

Tab. 1: Subgruppen-Analyse EBMT - Baseline-Charakteristika der TEAM- und BEAM-Patienten (modifiziert nach (1)). CR1 = 1 komplette Remission, CR>1 = >1 komplette Remission, PR = partielle Remission, VGPR = sehr gute partielle Remission, SZT = Stammzelltransplantation.
 

Die Verträglichkeit der beiden Regime war vergleichbar (Tab. 2) mit Nausea (TEAM 64%, vs. BEAM 70%; p=0,41), Mukositis (TEAM 60% vs. BEAM 61%; p=0,91) und infektiösen Komplikationen (TEAM 59% vs. BEAM 54%; p=0,71) als vorherrschende Toxizitäten. Bei 4% der Patienten unter TEAM traten Pneumonien oder eine Pneumonitis auf, im Vergleich zu 9% unter BEAM (p=0,48). Sellner und Kollegen folgerten aus ihren Ergebnissen, dass TEAM sich als wertvolle Alternative zu BEAM bei autologer SZT in den Indikationen DLBCL, HL und FL erwiesen hat - ohne signifikante Unterschiede hinsichtlich der Sicherheit und Effektivität.

 

Tab. 2: Subgruppen-Analyse EBMT - Nebenwirkungen (alle Grade, modifiziert nach (1)).
 

Zusammenfassung und Ausblick

Aufgrund seines guten Wirkungs- und Sicherheitsprofils ist Thiotepa in der HDCT vor autologer SZT bei Lymphomen ein wertvoller Kombinationspartner.

In zahlreichen aktuellen Studienkonzepten wird Thiotepa in der Konditionierung auch vor allogener SZT eingesetzt. So z.B. in der geplanten Rezidivstudie R7-ASTRAL der DSHNHL (Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome), in der Patienten mit rezidivierten oder refraktären aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen risikoadaptiert mit einer HDCT vor autologer SZT oder mit einer allogenen SZT therapiert werden sollen, wie Frau Dr. Maike Nickelsen, Hamburg, im Rahmen eines Symposiums der RIEMSER Pharma GmbH auf dem DGHO erklärte.

Carina Jung
 

Tepadina® ist seit 2010 zugelassen und wird laut Fachinformation in Kombination mit anderen Chemotherapeutika angewendet:
- mit oder ohne Ganzkörperbestrahlung (GKB) zur Konditionierung vor allogener oder autologer hämatopoetischer Stammzelltransplantation (HSZT) für die Behandlung von hämatologischen Erkrankungen bei Erwachsenen und Kindern
- wenn eine hochdosierte Chemotherapie mit anschließender HSZT zur Behandlung von soliden Tumoren bei Erwachsenen und Kindern angezeigt ist.
Zu den häufigsten Anwendungen von Tepadina® gehören Non-Hodgkin-Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Leukämien, das Multiple Myelom, aber auch nicht-maligne hämatologische Erkrankungen.

 

Thiotepa
Thiotepa (Tepadina®) ist ein phasenunspezifisches Zytostatikum, das in der klinischen Anwendung bei Leukämien (7), Lymphomen (8) und ZNS-Tumoren (9) eine ausgeprägte antineoplastische Wirksamkeit zeigt, wie Dr. Maike Nickelsen, Hamburg, im Rahmen eines Symposiums der RIEMSER Pharma GmbH auf dem DGHO erklärte. Zudem besitzt die Substanz myeloablative (10-13) und immunsuppressive (11, 14) Eigenschaften und ist gut liquorgängig (15, 16). Tepadina® zeichnet sich durch seine geringe Organtoxizität aus (14, 17). Eine Eskalation der Dosis bis 20 mg/kg ist ohne signifikante Erhöhung der extra-hämatologischen Toxizität möglich (18).


Mit freundlicher Unterstützung der RIEMSER Pharma GmbH

Literaturhinweise:
(1) Sellner L, Boumendil A, Finel H et al. DGHO 2014; P468.
(2) Illerhaus G, Fritsch K, Egerer G et al. ASH Annual Meeting Abstracts 2012;120:302; oral presentation.
(3) Madle M, Herth I, Lehners N et al. DGHO 2014; Abstract V45; oral presentation.
(4) Strehlow F, Schroers R, Schmidt-Hieber M et al. DGHO 2014; Abstract V46; oral presentation.
(5) Boumendil A, Finel H, Vernant J-P et al. EHA 2012; Abstract 1119; oral presentation.
(6) Sellner L, Boumendil A, Finel H et al. Abstract V654; oral presentation.
(7) Christopoulos P, Bertz H, Ihorst G et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18(9):1430-7.
(8) Alessandrino EP, Bernasconi P, Colombo AA et al. Bone Marrow Transplant. 2004; 34(12):1039-45.
(9) Finlay JL, Goldman S, Wong MC et al. J Clin Oncol. 1996; 14(9):2495-503.
(10) Przepiorka D, Madden T, Ippoliti C et al. Cancer Chemother Pharmacol. 1995; 37(1-2):155-60.
(11) Aversa F, Tabilio A, Terenzi A et al. Blood. 1994; 84(11):3948-55.
(12) Aversa F, Terenzi A, Carotti A et al. J Clin Oncol. 1999; 17(5):1545-50.
(13) Papadopoulos EB, Carabasi MH, Castro-Malaspina H et al. Blood. 1998; 91(3):1083-90.
(14) Zecca M, Pession A, Messina C et al. J Clin Oncol. 1999; 17(6):1838-46.
(15) Heideman RL, Cole DE, Balis F et al. Cancer Res. 1989; 49(3):736-41.
(16) Cote GM, Hochberg EP, Muzikansky A et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2012; 18(1):76-83.
(17) Grüllich C, Bertz H, Spyridonidis A et al. Bone Marrow Transplant. 2008; 41(10):845-50.
(18) Illerhaus G. Dtsch Med Wochenschr. 2013; 138:2515-2518.

 
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