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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. Februar 2016

MM: Panobinostat-Kombination erhöht Remissionsrate

Vorbehandelte Patienten mit Multiplem Myelom (MM) erreichten unter Dreifach-Kombination mit Panobinostat deutlich häufiger eine tiefe Remission im Vergleich zur Kombination aus Bortezomib und Dexamethason (1,2). Patienten mit einer tiefen Remission erreichen ein längeres progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben als Patienten mit einem partiellen Ansprechen (2,3). Die subkutane Anwendung von Bortezomib verbessert die Verträglichkeit der Kombination Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason (4).

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Auf dem 57. Jahreskongress der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, Florida, wurden kürzlich neue Daten der PANORAMA-1-Studie in der Behandlung des rezidivierten oder rezidivierten und refraktären Multiplem Myeloms  unter Panobinostat (Farydak®) präsentiert. Sie basieren u.a. auf Analysen der mindestens zweifach vorbehandelten Patienten-Subgruppe, die eine besonders ungünstige Prognose aufweist (5).

Farydak® ist seit August 2015 in der EU als Kombinationstherapie zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom verfügbar, die mindestens zwei vorausgegangene Therapien, darunter Bortezomib und eine immunmodulatorische Substanz, erhalten haben (6). Es handelt sich um den ersten zugelassenen Vertreter der Substanzklasse der pan-Histondeacetylase(HDAC)-Inhibitoren, der eine klinische Wirksamkeit beim Multiplen Myelom zeigt und dessen epigenetische Aktivität dazu beitragen könnte, bei diesen Patienten eine reguläre Zellfunktionen wiederherzustellen (6).

Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer präspezifizierten Subgruppenanalyse (7); diese stammt aus der Phase-III-Zulassungsstudie PANORAMA-1 (8). Darin wurden Verträglichkeit und Wirksamkeit von Panobinostat in der Behandlung des rezidivierten oder rezidivierten und refraktären Multiplen Myeloms untersucht. Die Patienten (n = 768) erhielten entweder eine Dreifach-Kombination aus Panobinostat, Bortezomib und Dexamethason oder eine Zweifach-Kombination aus Bortezomib und Dexamethason mit Placebo im Vergleichsarm. 147 der Patienten durchliefen mindestens zwei Vortherapien einschließlich Bortezomib und einer immunmodulatorischen Substanz (IMiD(A)). In dieser Subgruppe verlängerte die Panobinostat-Kombinationstherapie das mediane progressionsfreie Überleben (PFS(B)); primärer Endpunkt) um 7,8 Monate (6,8) .

Mehr als doppelt so viele tiefe Remissionen unter Panobinostat-Kombination

Die Ergebnisse zeigen, dass die Raten für eine tiefe Remission im Sinne eines nahezu vollständigen oder vollständigen Ansprechens (nCR/CR(C)) im Panobinostat-Therapiearm im Vergleich zur Placebo-Kontrollgruppe mehr als doppelt so hoch waren. So betrug die nCR/CR-Rate unter Panobinostat-Dreifach-Kombination 21,9% (95%-KI: 13,1; 33,1) vs. 8,1% (95%-KI: 3,0; 16,8) unter Bortezomib/Dexamethason-Zweifach-Kombination (2).

Tiefe Remission ist mit längerem PFS und OS assoziiert

Dabei fiel das PFS bei Patienten, die nach Behandlung mit der Panobinostat-Kombination eine tiefe Remission erreichten, länger aus als bei denjenigen mit lediglich partiellem Ansprechen (PR(D)). So ergab die Analyse nach 12-wöchiger Behandlung im Panobinostat-Arm ein medianes PFS von 13,7 Monaten bei Patienten mit nCR/CR gegenüber 8,1 Monaten bei Patienten mit PR (HR 0,34; 95%-KI: 0,12; 0,96)(1). Entsprechend betrug das progressionsfreie Überleben nach 18 Wochen 15,8 (nCR/CR) vs. 10,3 Monate (PR) (HR 0,30; 95%-KI: 0,12; 0,75) und nach 24 Wochen 15,8 (nCR/CR) versus 13,7 Monate (PR) (HR 0,32; 95%-KI: 0,14; 0,74) (1). Diese Resultate unterstreichen die Bedeutung der tiefen Remission unter der Panobinostat-Dreifach-Kombination in dieser Subgruppe für die Prognose der Patienten (1,2).

Ergebnisse einer Landmark-Analyse zum Gesamtüberleben (OS(E)) nach 12 Monaten in Abhängigkeit vom Ansprechen im Arm mit der Panobinostat-Dreifach-Kombinationstherapie weisen bei Patienten mit nCR/CR im Vergleich zu Patienten mit PR auf ein längeres OS hin (medianes OS nicht erreicht bzw. 25,4 Monate (HR 0,22; 95%-KI: 0,09; 0,55). Dies spricht für das Erreichen einer tiefen Remission als klinisch relevanten Endpunkt bei Patienten mit rezidiviertem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom ebenso wie für den Einsatz der Panobinostat-Dreifach-Kombination bei diesen Patienten (3).

Bessere Verträglichkeit der subkutanen Kombinationstherapie mit Bortezomib

Weitere Daten aus der offenen amerikanischen Multizenterstudie PANEX(F), die anlässlich des ASH-Kongresses präsentiert wurden, weisen darauf hin, dass die mittlerweile etablierte subkutane (s.c.) Anwendung von Bortezomib die Verträglichkeit der Kombination Panobinostat/Bortezomib/Dexamethason verbessern kann. Im Rahmen dieses Kombinationsregimes wurde Bortezomib bei der großen Mehrheit der Patienten (34 von 39, ca. 87%) in der Studie s.c. verabreicht. Dabei fiel die Rate an Grad 3/4 Diarrhö mit 11,8% vergleichsweise niedrig aus. Sie war nur etwa halb so hoch wie in der PANORAMA-1-Studie (25%), in der Bortezomib intravenös appliziert wurde (4).

(A) IMiD: Immunomodulatory Drug.
(B) PFS: Progression Free Survival.
(C) (n)CR: (near-) Complete Response.
(D) PR: Partial Response.
(E) OS: Overall Survival.
(F) PANEX: PANobinostat EXpansion treatment protocol.

Novartis Pharma GmbH
Literatur:

(1) San Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Analysis of outcomes based on response in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma treated with panobinostat or placebo in combination with Bortezomib and dexamethasone in the panorama 1 trial: Updated analysis based on prior treatment. ASH 2015, Abstract 4230.
(2) Richardson PG, Hungria VT, Yoon SS et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in relapsed/relapsed and refractory myeloma: outcomes by prior treatment. Blood 2015. pii: blood-2015-09-665018.
(3) San Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Final analysis of overall survival from the phase 3 panorama 1 trial of panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma. ASH 2015; Poster und Abstract 3026.
(4) Hansen VL, Coleman M, Elkins S et al.: An expanded treatment protocol of panobinostat plus bortezomib and dexamethasone in patients with previously treated myeloma. ASH 2015; Abstract 3027.
(5) Maes K, Men E et al.: Epigenetic modulating agents as a new therapeutic approach in multiple myeloma. Cancers 2013; 5:430-461.
(6) Fachinformation Farydak® Hartkapseln; Stand: August 2015.
(7) Einsele H, Richardson P, Hungria V et al.: Subgroup analysis by prior treatment among patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma in the panorama 1 study of panobinostat or placebo plus bortezomib and dexamethasone. EHA 2015; Abstract 3303 und Oral Presentation.
(8) San-Miguel JF, Hungria V, Yoon SS et al.: Panobinostat plus bortezomib and dexamethasone versus placebo plus bortezomib and dexamethasone in patients with relapsed or relapsed and refractory multiple myeloma: a multicentre, randomised, double-blind phase 3 trial. Lancet Oncol 2014; 15:1195-1206.
Stand: September 2013.

 
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