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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Juni 2016

Multiples Myelom: Längeres PFS und mehr komplette Remissionen unter Carfilzomib

Ergebnissen einer Post-hoc Analyse der Phase-III-Zulassungsstudie ASPIRE zufolge ist eine kontinuierliche Behandlung mit Carfilzomib (Kyprolis®) in Kombination mit Lenalidomid und Dexamethason (KRd) bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom von Vorteil. Separate Subanalysen der Phase-III-Studie ENDEAVOR bestätigten darüber hinaus den Nutzen der Kombination von Carfilzomib plus Dexamethason (Kd) hinsichtlich der Wirksamkeit und der Tiefe der Remission. Dies wurde auf dem 21. Kongress der European Hematology Association (EHA) präsentiert.
Die Ergebnisse aus der ASPIRE-Studie zeigen, dass die kumulativen Raten der kompletten Remissionen (≥ CR) über die Zeit im KRd-Arm anstiegen, am schnellsten in den ersten 15 Monaten der Behandlung. Überdies betrug die Hazard Ratio des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 18 Monaten 0,58 (95% KI: 0,46-0,72), während die Hazard Ratio bezogen auf die gesamte Studie nach 31 Monaten 0,69 (95% KI: 0,57-0,83) betrug, was möglicherweise damit zusammenhängt, dass die Patienten im KRd-Arm Carfilzomib für maximal 18 Monate erhielten (EHA Abstract #P275). Die Experten bewerteten die PFS Hazard Ratio nach 18 Monaten, da zu diesem Zeitpunkt die Carfilzomib-Behandlung im KRd-Arm gemäß Protokoll beendet wurde. Die häufigsten behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade waren Neutropenie (34,2%), Anämie (25,5%), Fatigue (22,4%) und Thrombozytopenie (22,4%).
 
Sechs weitere auf dem EHA präsentierte Abstracts zeigen den Nutzen eines Carfilzomib-basierten Regimes über eine Bandbreite von Patientenpopulationen:

- Vier Datenanalysen zu Patienten-Subgruppen aus der Phase-III-Studie ENDEAVOR zeigten, dass Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom, die mit Kd behandelt worden waren, ein höheres PFS erreichten als mit Bortezomib plus Dexamethason behandelte Patienten. Die Subgruppenanalyse untersuchte die Carfilzomib-Kombination jeweils hinsichtlich vorausgegangener Behandlung, zytogenetischem Risikostatus, Alter und asiatischer Abstammung (EHA Abstracts #E1266, #E1267, #E1274 und #E1328).

- Eine Sekundäranalyse der Phase-III-Studie ENDEAVOR ergab, dass die Kd-Behandlung im Vergleich zu subkutanem Bortezomib zu einem verlängerten PFS führte, unabhängig von einer vorausgegangenen Bortezomib-Therapie. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass Kd ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil aufweist und zu einer überlegenen Wirksamkeit und einem besseren klinischen Outcome führt (EHA Abstract #P659).

- Eine separate Präsentation analysierte die Wirksamkeit und Sicherheit von Carfilzomib anhand des zytogenetischen Risikostatus, basierend auf Daten der Phase-III-Studie ASPIRE, in der KRd im Vergleich zu Lenalidomid und Dexamethason allein eine signifikante Verbesserung des PFS zeigte (EHA Abstract #P663).
 
„Die auf dem EHA vorgestellten Auswertungen bestätigen erneut, dass, verglichen mit vorherigen Standardtherapien, die Behandlung mit Carfilzomib über Patientenpopulationen und therapeutische Kombinationen hinweg das progressionsfreie Überleben der Patienten verlängern und einen positiven Trend beim Gesamtüberleben bewirken konnte“, sagte Dr. med. Stefan Kropff, Medizinischer Direktor bei Amgen Deutschland. „Dies zeigt einmal mehr, dass Carfilzomib eine Therapiesäule für Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem multiplem Myelom ist.“
 
EHA Abstract #P275: Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone vs Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: Analysis of Response and Progression-Free Survival Hazard Ratio Over Time

In dieser Post-hoc-Analyse aus Daten der Phase-III-Studie ASPIRE untersuchten Experten die Zeit bis zur kumulativen ≥ CR und PFS HR 18 Monate nach Randomisierung bei KRd-behandelten Patienten (n=396) vs. Rd-behandelten Patienten (n=396). KRd und Rd-Patienten wurden hinsichtlich PFS jeweils 31 und 30 Monate weiter beobachtet. Gemäß Studienprotokoll wurde die Carfilzomib-Therapie nach 18 Zyklen (28 Tage/Zyklus) beendet, so dass die optimale Dauer der KRd-Behandlung nicht bestimmt werden konnte; alle Patienten setzten die Rd-Therapie bis zur Progression der Erkrankung fort.
 
- Insgesamt 126 und 37 Patienten der KRd- und der Rd-Gruppe erreichten ≥ CR mit einer medianen Zeit vom Behandlungsbeginn zu ≥ CR von jeweils 6,7 und 8,3 Monaten. Der Anstieg der Rate der Patienten mit ≥ CR über die Zeit war in der KRd-Gruppe größer als in der Rd-Gruppe, besonders in den ersten 15 Monaten; kumulative ≥ CR Raten stiegen danach beständig an.

- Die gesamte PFS HR in ASPIRE betrug für KRd vs. Rd 0,69 (95% KI: 0,57-0,83). In den ersten 18 Monaten betrug die PFS HR 0,58 (95% KI: 0,46-0,72). Die 18-monatige PFS HR war niedriger als die PFS HR der gesamten Studie, was möglicherweise damit zusammenhängt, dass die KRd-Patienten Carfilzomib für maximal 18 Monate erhielten.

- Die häufigsten behandlungsbezogenen unerwünschten Ereignisse aller Schweregrade in der ASPIRE-Studie umfassten Neutropenie (34,2%), Anämie (25,5%), Fatigue (22,4%) und Thrombozytopenie (22,4%).
 
EHA Abstract #E1266: Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone: Subgroup Analysis of the Phase 3 ENDEAVOR Study to Evaluate the Impact of Prior Treatment on Patients with Relapsed Multiple Myeloma

Diese Subgruppenanalyse bewertete die Behandlung mit Kd vs. Bortezomib plus Dexamethason (Vd) bei Patienten im ersten Rezidiv vs. Patienten mit mehr als zwei vorangegangenen Therapielinien. Ebenso wurde der Effekt einer vorangegangenen Gabe von Bortezomib oder Lenalidomid untersucht.
 
- Bei Patienten mit vorangegangener Bortezomib-Gabe lag das mediane PFS für Kd bei 15,6 Monaten im Vergleich zu 8,1 Monaten für Vd (HR=0,56, 95% KI: 0,44-0,73). Bei Patienten ohne vorangegangene Bortezomib-Gabe war das mediane PFS bei Patienten unter Kd-Behandlung nicht bestimmbar (not estimable, NE) vs. 11,2 Monate bei Patienten unter Vd-Behandlung (HR=0,48, 95% KI: 0,36-0,66). Bei Patienten mit vorangegangener Bortezomib-Gabe lag die ORR bei 71,2% für Kd vs. 60,3% für Vd (OR=1,63, 95% KI: 1,12-2,36). Ohne vorangegangene Bortezomib-Gabe betrug die ORR 83,6% für Kd im Vergleich zu 65,3% für Vd (OR=2,72, 95% KI: 1,72-4,31).

- Bei Patienten mit vorangegangener Lenalidomid-Gabe betrug das mediane PFS für Kd-behandelte Patienten 12,9 Monate im Vergleich zu 7,3 Monaten für Vd-behandelte Patienten (HR=0,69, 95% KI: 0,52-0,92). Bei Patienten ohne vorangegangene Lenalidomid-Gabe betrug das mediane PFS bei Kd-behandelten Patienten 22,2 Monate im Vergleich zu 10,2 Monaten bei Vd-behandelten Patienten (HR=0,43, 95% KI: 0,32-0,56). Bei Patienten mit vorangegangener Lenalidomid-Gabe betrug die ORR 70,1% für Kd vs. 59,3% für Vd (OR=1,60, 95% KI: 1,03-2,49). Ohne vorangegangene Lenalidomid-Gabe betrug die ORR 81,2% für Kd vs. 64,6% für Vd (OR=2,37, 95% KI: 1,62-3,47).

- Bei Patienten mit einer vorangegangenen Therapielinie, traten unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 oder höher bei 69,8% der Patienten im Kd-Arm und bei 63,9% der Patienten im Vd-Arm auf. Bei Patienten mit zwei oder mehr vorangegangenen Therapielinien traten unerwünschte Ereignisse mit Schweregrad 3 oder höher bei 76,6% der Patienten im Kd-Arm und bei 69,9% der Patienten im Vd-Arm auf.
 
EHA Abstract #E1267: Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone: Subgroup Analysis of Patients with Relapsed Multiple Myeloma by Baseline Cytogenetic Risk Status (Phase 3 ENDEAVOR Study)

Diese vorgeplante Subgruppenanalyse bewertete entsprechend des initialen zytogenetischen Risikostatus die Wirksamkeit und Sicherheit bei Patienten, die mit Kd vs. Vd behandelt worden waren.
 
- In der Hochrisiko-Gruppe betrug das mediane PFS 8,8 Monate bei Kd-behandelten Patienten (n=97; 95% KI: 6,9-11,3) vs. 6,0 Monate bei Vd-behandelten Patienten (n=113; 95% KI: 4,9-8,1) (HR=0,646, 95% KI: 0,453-0,921). Die ORR (≥ partielles Ansprechen) betrug 72,2% bei Kd-behandelten Patienten vs. 58,4% bei Vd-behandelten Patienten. Die mediane Ansprechdauer lag bei 10,2 Monaten unter Kd vs. 8,3 Monaten unter Vd.

- In der Standardrisiko-Gruppe war das mediane PFS bei Kd-behandelten Patienten nicht bestimmbar (n=284; 95% KI: 18,7-NE) und lag bei Vd-behandelten Patienten bei 10,2 Monaten (n=291; 95% KI: 9,3-12,2) (HR=0,439, 95% KI: 0,333-0,578). Die ORR betrug 79,2% bei Kd-behandelten Patienten vs. 66,0% bei Vd-behandelten Patienten. Die mediane Ansprechdauer war bei Kd nicht bestimmbar (NE) und betrug 11,7 Monate unter Vd.

- Unerwünschte Ereignisse von Schweregrad 3 oder höher traten im Kd-Arm häufiger als im Vd-Arm auf, sowohl in der Hoch- als auch in der Standardrisiko-Gruppe (70,1% vs. 63,1% bzw. 73,9% vs. 68,3%).
 
EHA Abstract #E1274: Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone in Patients with Relapsed Multiple Myeloma: Analysis of the Phase 3 ENDEAVOR Study by Age Subgroup

Diese vorgeplante Subgruppenanalyse wertete die Ergebnisse der ENDEAVOR-Studie hinsichtlich des Patientenalters aus (jünger als 65, 65-74 und 75 Jahre oder älter). Von den 929 eingeschlossenen Patienten bekamen 223 Kd und 210 Vd in der Altersgruppe < 65 Jahre; 164 Patienten bekamen Kd und 189 Vd in der Subgruppe 65-74 Jahre; 77 Patienten bekamen Kd und 66 Vd in der Subgruppe ≥ 75 Jahre.
 
-  Bei den Patienten unter 65 Jahren war das mediane PFS bei Kd-behandelten Patienten nicht bestimmbar (NE) im Vergleich zu 9,5 Monaten bei Vd-behandelten Patienten (HR=0,58, 95% KI: 0,44-0,77). Die ORR betrug 74% im Kd-Arm vs. 61% im Vd-Arm (OR=1,82, 95% KI: 1,21-2,74).

- Bei Patienten zwischen 65 und 74 Jahren lag das mediane PFS bei 15,6 Monaten bei Kd-behandelten Patienten vs. 9,5 Monaten bei Vd-behandelten Patienten (HR=0,53, 95% KI: 0,38-0,73). Die ORR betrug 77% im Kd-Arm vs. 66% im Vd-Arm (OR=1,80, 95% KI: 1,12-2,89).

- Bei Patienten im Alter von 75 Jahren oder älter betrug das mediane PFS 18,7 Monate für Kd-behandelte Patienten vs. 8,9 Monate für Vd-behandelte Patienten (HR=0,38, 95% KI: 0,23-0,65). Die ORR betrug 84% im Kd-Arm vs. 59% im Vd-Arm (OR=3,75, 95% KI: 1,71-8,24).

- Hypertonie, Dyspnoe, Herzversagen und Nierenversagen vom Schweregrad ≥3 waren häufiger unter Kd vs. Vd. Aufgrund unerwünschter Ereignisse traten Todesfälle innerhalb von 30 Tagen nach Gabe der Studienmedikation auf.
 
EHA Abstract #E1328: Outcomes for Asian Patients With Relapsed Multiple Myeloma Treated With Carfilzomib and Dexamethasone Versus Bortezomib and Dexamethasone: A Subgroup Analysis of the Phase 3 ENDEAVOR Study

Diese vorgeplante Subgruppenanalyse bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit bei asiatischen Patienten (n=109) mit rezidiviertem multiplem Myelom aus der ENDEAVOR-Studie. Die Mehrheit der Patienten stammte aus Japan (n=44, 40,4%), gefolgt von Taiwan (n=24, 22,0%), Singapur (n=20, 18,3%), Republik Korea/Südkorea (n=16, 14,7%) und Thailand (n=5, 4,6%).
 
- Das mediane PFS Follow-Up betrug 8,4 Monate für Kd-behandelte Patienten und 7,6 Monate für Vd-behandelte Patienten. Das mediane PFS betrug 14,9 Monate für Kd-behandelte Patienten (95% KI: 13,1-17,7) im Vergleich zu 8,8 Monaten für Vd-behandelte Patienten (95% KI: 6,6-NE) (HR=0,57, 95% KI: 0,29-1,14), was gleichbedeutend mit einer Verlängerung um 6 Monate ist.

- Die ORR betrug 79,6% im Kd-Arm (95% KI: 66,5-89,4) vs. 70,9% im Vd-Arm (95% KI: 57,1-82,4) (OR=1,604, 95% KI: 0,664-3,872). Der Anteil an Patienten, der das bestmögliche Gesamtansprechen (OR) – eine komplette Remission (CR) oder tiefer – erreichte, war im Kd-Arm höher (9,3%) als im Vd-Arm (1,8%). Die Rate einer sehr guten partiellen Remission (VGPR) oder tiefer betrug im Kd-Arm mit 63% mehr als das Doppelte des Vd-Arms (23,6%).

- Ähnliche patientenbezogene Raten unerwünschter Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher sowie behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher wurden beim Kd- und Vd-Arm beobachtet. Die Ausnahme waren häufigere kardiovaskuläre Ereignisse und Hypertonie im Kd-Arm.
 
EHA Abstract #P659: Carfilzomib and Dexamethasone Versus Subcutaneous Bortezomib and Dexamethasone in Patients with Relapsed or Refractory Multiple Myeloma: Secondary Analysis from the Phase 3 Study ENDEAVOR

Diese Teilanalyse bewertete die Wirksamkeit und Sicherheit von Kd im Vergleich zur subkutanen (s.c.) Gabe von Vd, was der gegenwärtigen Standardtherapie entspricht, sowie den Effekt einer vorangegangenen Gabe von Bortezomib. Die Analyse verglich Kd-Patienten, die vor der Randomisierung zum Vd-Arm eine s.c. Gabe von Bortezomib gewählt hatten (n=356) mit Vd-Patienten, die s.c. Bortezomib anwendeten (n=360).
 
- Das mediane PFS wurde bei den mit Kd behandelten Patienten nicht erreicht und betrug 9,5 Monate bei Vd-Patienten, die mit s.c. Bortezomib behandelt worden waren (HR=0,58, 95% KI: 0,46-0,72). Das mediane Gesamtüberleben wurde bei Kd nicht erreicht und betrug 24,3 Monate bei s.c. Vd (HR=0,75, 95% KI: 0,53-1,08). Die ORR lag bei 76,1% bei Kd-behandelten Patienten im Vergleich zu 64,6% bei Patienten, die mit s.c. Vd behandelt worden waren.

-  Bei Patienten mit vorangegangener Bortezomib-Gabe betrug das mediane PFS bei Kd 13,4 Monate im Vergleich zu 8,4 Monaten bei s.c. Vd-Patienten (HR=0,66, 95% KI: 0,50-0,87). Die ORR betrug 70,4% bei Kd-behandelten Patienten und 62,1% bei s.c. Vd-behandelten Patienten.

- Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher lagen bei 74,4% im Kd-Arm und bei 67,5% im s.c. Vd-Arm. Bei Patienten mit vorangegangener Bortezomib-Gabe lagen die unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher bei 71,8% im Kd-Arm im Vergleich zu 64,5% im s.c. Vd-Arm.
 
EHA Abstract # P663: Efficacy and Safety by Cytogenetic Risk Status: Phase 3 Study (ASPIRE) of Carfilzomib, Lenalidomide and Dexamethasone Versus Lenalidomide and Dexamethasone in Patients with Relapsed Multiple Myeloma

Die vorgeplante Subgruppenanalyse untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von KRd verglichen mit Rd hinsichtlich des initialen zytogenetischen Risikostatus bei Patienten mit rezidiviertem multiplem Myelom, die ein bis drei vorausgegangene Therapielinien erhalten hatten.
 
- Für Hochrisiko-Patienten (n=100), die mit KRd behandelt worden waren, betrug das mediane PFS 23,1 Monate (95% KI: 12,5-24,2) verglichen mit 13,9 Monaten (95% KI, 9,5-16,7) bei Patienten, die Rd erhalten hatten (HR: 0,639; 95 KI: 0,369-1,106). Die ORR betrug 79,2% für die Patienten der KRd-Gruppe und 59,6% für die Rd-Gruppe.

- In der Standardrisiko-Gruppe (n=317), betrug das mediane PFS jeweils 29,6 Monate (95% KI: 24,1-NE) und 19,5 Monate (95% KI: 14,8-26,0) (HR 0,657; 95% KI: 0,480-0,901). Die ORR für KRd-behandelte Patienten lag bei 91,2% verglichen mit 73,5% für die Patienten der Rd-Gruppe.

- Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 oder höher traten in der Hochrisikogruppe bei 89,1% der KRd-behandelten und 78,4% der Rd-behandelten Patienten auf. In der Standardrisikogruppe lag die Rate bei 85,6% für die mit KRd-behandelten Patienten und bei 84,5% für die mit Rd-behandelten Patienten.
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