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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. August 2013

MASCC/ISOO International Symposium 2013: Optimierung der antiemetischen Prophylaxe/ neue Daten zu Palonosetron

Unzureichend kontrollierte Übelkeit und Erbrechen reduzieren nicht nur die Lebensqualität der Patienten, sie gefährden auch den Erfolg der antitumoralen Therapie. In den letzten Jahren wurden in der Prävention von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) enorme Fortschritte erzielt. Der Zweitgenerations-5-HT3-Rezeptorantagonist (5-HT3-RA) Palonosetron hat entscheidend dazu beigetragen, dem Ziel, durch eine auf Patient und Chemotherapie individuell zugeschnittene Antiemese die CINV völlig zu kontrollieren, einen großen Schritt näher zu kommen. Wie Umfragen zeigen, ist das Erbrechen inzwischen das geringere Problem, im Fokus der Forschung steht heute die Verhinderung der Übelkeit, da diese von den Patienten immer noch als wichtiges Problem empfunden wird. Auf dem Jahressymposium der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) vom 27.-29. Juni 2013 in Berlin beschäftigten sich eine Vielzahl von Beiträgen mit den Möglichkeiten zur Optimierung der Antiemese, die der lang wirksame 5-HT3-RA Palonosetron eröffnet. Verschiedene kontrollierte Studien und retrospektive Analysen festigen die Sonderstellung von Palonosetron, das als einziges Setron sowohl bei akuter als auch verzögerter CINV wirksam ist.

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Eine große japanische doppelblinde, randomisierte Phase-III-Studie verglich die beiden 5-HT3-RAs Palonosetron und Granisetron innerhalb der bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) empfohlenen Dreifachkombination, bestehend aus NK1-RA, 5-HT3-RA und Dexamethason (Yamanaka T et al. Abstract 0414). 414 Patienten mit soliden Tumoren, die mit einer Cisplatin-haltigen HEC behandelt wurden, erhielten dabei Palonosetron 0,75 mg i.v. und 431 Patienten Granisetron 1 mg i.v. vor der Chemotherapie an Tag 1 jeweils zusammen mit 125 mg Aprepitant und 9,9 mg Dexamethason. An den Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten außerdem 80 mg Aprepitant und an den Tagen 2-4 6,6 mg Dexamethason. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (Complete Response, CR) im Gesamtzeitraum nach der Chemotherapie (0-120 h), sekundäre Endpunkte waren die CR in der akuten (0-24 h) und in der verzögerten Phase (24-120 h) sowie die komplette Kontrolle (CC) und die Gesamtkontrolle (TC). In der akuten Phase waren in beiden Behandlungsarmen sowohl CR als auch CC gleich mit 92% bzw. 90%. In der verzögerten Phase ergaben sich jedoch deutliche Vorteile für Palonosetron: 67% der Patienten im Palonosetron-Arm zeigten komplettes Ansprechen, gegenüber nur 59% im Granisetron-Arm (p=0,014), und auch die CC-Rate war mit 65% signifikant höher als unter Granisetron (56%, p=0,0053). Im Gesamtzeitraum von 5 Tagen nach der Chemotherapie lag die CR-Rate bei Gabe von Palonosetron bei 66%, bei Gabe von Granisetron bei 59%. Die Autoren hielten diese Daten für klinisch sehr relevant und befürworten mit Blick auf die allgemein deutliche Überlegenheit den Einsatz von Palonosetron im Rahmen einer Dreifachkombination bei HEC.

Auch Faria et al. verglichen einen älteren 5-HT3-RA mit Palonosetron bei mit HEC behandelten Patienten mit verschiedenen Tumoren und untersuchten dabei die Auswirkungen der Wahl des verwendeten Setrons auf das Auftreten von verzögerter CINV (Faria C et al. Abstract 0766). 553 Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2000 und 31. Dezember 2009 entweder Palonosetron (53,3%) oder Ondansetron (46,6%) erhalten hatten, wurden retrospektiv analysiert. Bei den mit Palonosetron behandelten Patienten trat verzögerte CINV signifikant seltener auf als bei den mit Ondansetron behandelten Patienten (14,9% vs. 22,9%, p=0,02). In der Studie wurde auch untersucht, inwieweit die Patienten aufgrund von Übelkeit und/oder Erbrechen an den Tagen 2-5 nach der Chemotherapie weitere medizinische Maßnahmen benötigten. Es zeigte sich, dass die mit Palonosetron behandelten Patienten signifikant seltener aufgrund der CINV einen Arzt aufsuchen mussten als die Patienten, die Ondansetron als antiemetische Prophylaxe erhalten hatten (18,9% vs. 25,9%, p<0,01). Auch die durchschnittlichen durch CINV verursachten Kosten pro Zyklus waren mit 559$ gegenüber 924$ geringer.

Eine weitere US-amerikanische retrospektive Analyse verglich das Auftreten von CINV im ersten Zyklus nach prophylaktischer Gabe von entweder Palonosetron oder eines älteren 5-HT3-RAs bei mit MEC oder HEC behandelten Patienten (Knoth R et al. Abstract 0756). Die älteren Setrone Ondansetron, Dolasetron oder Granisetron wurden dabei am Tag der Chemotherapie intravenös verabreicht und in den folgenden Tagen 2-5 noch einmal oral gegeben. Insgesamt wurden 4818 Patienten analysiert, 4245 (88,1%) davon hatten Palonosetron erhalten. 79% der Patienten waren Frauen, das durchschnittliche Alter lag bei 55,6 Jahren. CINV trat bei insgesamt 17,8% der Patienten auf. Bei den Patienten jedoch, die eine Antiemese mit Palonosetron erhalten hatten, kam es nur bei 16,7% zu CINV und damit signifikant seltener (p<0,001) als bei den mit Ondansetron, Dolasetron oder Granisetron behandelten Patienten, von denen 26% übel war und/oder erbrechen mussten.
Die Wirksamkeit von Palonosetron in der verzögerten Phase bestätigte eine italienische randomisierte, multizentrische und doppelblinde Studie, die Aprepitant mit Dexamethason zur Prophylaxe des verzögerten Erbrechens nach einer Chemotherapie mit Anthrazyklinen plus Cyclophosphamid (AC) bei chemotherapie-naiven Patientinnen mit Mammakarzinom verglich (Roila F et al. Abstract 0517). Vor der Chemotherapie wurden alle Patientinnen mit 0,25 mg Palonosetron i.v. und 8 mg Dexamethason i.v. sowie oral 125 mg Aprepitant behandelt. An den Tagen 2 und 3 erhielten die Patienten dann randomisiert entweder 4 mg Dexamethason zweimal täglich oder 80 mg Aprepitant pro Tag. Primärer Endpunkt war das komplette Ansprechen (CR) an den Tagen 2-5 nach Chemotherapie. 551 der 580 eingeschlossenen Patienten wurden ausgewertet. In der akuten Phase waren die CR-Raten mit 87,6% im Dexamethason-Arm und 84,9 % im Aprepitant-Arm ähnlich, in der verzögerten Phase lag die CR-Rate in beiden Armen bei 79,5%. Die Autoren folgern, dass Aprepitant und Dexamethason bei den Patienten, die die gleiche antiemetische Prophylaxe für die akute Übelkeit erhalten, zur Prävention des verzögerten Erbrechens gleich wirksam sind. Nicht berücksichtigt wurde bei dieser Schlussfolgerung, dass zur antiemetischen Prophylaxe in der akuten Phase Palonosetron gegeben wurde, der als einziger 5-HT3-RA auch in der verzögerten Phase eine nachgewiesene Wirksamkeit aufweist, und deshalb die CR-Raten in der verzögerten Phase wahrscheinlich auch durch den 5-HT3-RA beeinflusst wurden.

Schilling et al. stellten zwei Untersuchungen aus der Versorgungsforschung zu Palonosetron vor (Schlling J et al. Abstract 0726 und 0852). Mittels einer Online-Umfrage in gynäko-onkologischen Praxen des BNGO (Berufsverband Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland e.V.) wurde die Wirksamkeit von Palonosetron im Rahmen einer Kombination mit Dexamethason +/- Aprepitant bei Brustkrebspatientinnen, die 4 Zyklen einer AC-basierten Chemotherapie erhalten hatten, abgefragt. In der retrospektiven Auswertung wurden Stärke, Häufigkeit, Dauer und Beginn von Übelkeit (Ü) und Erbrechen (E) erfasst. Die Effektivitätskriterien waren die komplette Kontrolle (CC: kein E, keine Rescue-Medikation, höchstens milde Ü), das komplette Ansprechen (CR: kein E, keine Rescue-Medikation) und die Gabe einer Rescue-Medikation. 251 Patientinnen hatten Palonosetron/Dexamethason (P-Dex), 402 Palonosetron/Dexamethason/NK1-RA (P-N-Dex) erhalten. Die Wirksamkeit (Gesamtansprechen über 5 Tage), ausgewertet nach dem 4. Chemotherapie-Zykluswar bei Gabe von P-Dex: CC: 59,0%, CR 83,3% und bei Gabe von P-N-Dex: CC 74,1%, CR 84,3%. Damit führte die Dreierkombination mit Palonosetron zu einer besseren CC von Ü und E. In beiden Armen war die verzögerte Übelkeit über 5 Tage sehr gut kontrolliert.

In der zweiten von Schilling vorgestellten retrospektiven Analyse wurde die Bekanntheit von Leitlinien zur Antiemese in gynäko-onkologischen Praxen und ihre Anwendung bei 150 Mammakarzinompatientinnen im ersten Zyklus einer adjuvanten oder neoadjuvanten AC-haltigen Chemotherapie untersucht. In den teilnehmenden 36 Praxen waren die Leitlinien gut bekannt: 71% der befragten Ärzte gaben an, die AGO-Leitlinien zu kennen, 65% kannten die Leitlinien der ASCO, 22% die der NCCN und 19% die der MASCC. Die Verabreichung der antiemetischen Prophylaxe erfolgte am häufigsten nach der AGO-Empfehlung (49%), gefolgt von ASCO (33%); MASCC (7%) und sonstigen (2%). 9% der Ärzte setzten bei der Antiemese keine Leitlinien um. 93% der befragten Ärzte war die neue Klassifizierung der AC-haltigen Chemotherapien als HEC (ASCO-Leitlinien) bekannt. 74% gaben an, dass sie die empfohlenen Dreifachantiemese mit 5-HT3-Rezeptorantagonist, NK1-Rezeptorantagonist und Dexamethason bereits umsetzten, weitere 17% planten dies. Die Dokumentation der Antiemese ergab damit, dass nur 37% der Patientinnen im ersten Zyklus einer AC-haltigen Chemotherapie die Dreifachantiemese gemäß Leitlinien erhielten, obwohl die entsprechenden Leitlinien 70% der Ärzte bekannt waren. 94 der 150 Patientinnen (63%) erhielten nur eine Zweierkombination.

Ein US-amerikanisches Projekt verbesserte bei Patienten mit malignen Gliomen unter MEC die vormals mangelhafte Umsetzung der NCCN-Leitlinie, die bei MEC den lang wirkenden 5-HT3-RA Palonosetron empfiehlt (Affronti M et al Abstract 0805). Durch den leitliniengerechten Einsatz von Palonosetron erhöhten sich die CR-Raten sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase signifikant.
Yu et al. verglichen die Kosteneffektivität von vier Antiemese-Regimen mit Palonosetron, Ondansetron und Granisetron im chinesischen Gesundheitssystem (Yu B et al. Abstract 0526). Mit Hilfe eines Markov-Modells wurde CINV infolge einer HEC simuliert und die gesundheitlichen und wirtschaftlichen Auswirkungen von Palonosetron in den Dosierungen 0,25 und 075 mg sowie von 32 mg Ondansetron und 40μg/kg Granisetron geschätzt. Die Analyse ergab, dass im chinesischen Gesundheitssystem 0,75 mg Palonosetron die beste Kosten-Effektivität besitzt.

Darmani et al. untersuchten im Tiermodell (Spitzmaus) die antiemetische Wirksamkeit des L-Typ Calciumantagonisten Nifedipin sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Palonosetron (Darmani N et al. Abstract 0583). Beide Substanzen waren einzeln gegen durch den L-Typ Calcium-Agonisten FPL 64176 induziertes Erbrechen wirksam. Die Kombination beider Einzelsubstanzen in jeweils nicht-effektiven Dosierungen konnte das FPL 64176-induzierte Erbrechen reduzieren. Außerdem zeigte sich, dass Nifedipin allein das Cisplatin-induzierte Erbrechen nicht mildern konnte, jedoch die Wirksamkeit von Palonosetron bei Cisplatin-induziertem Erbrechen potenzierte.
In der fortgeschrittenen klinischen Entwicklung befindet sich die orale Fixdosis-Kombination NEPA (300 mg Netupitant plus 0,50 mg Palonosetron), die sehr vielversprechende Ergebnisse zeigt und mit der sich auch drei auf dem MASCC vorgestellte Abstracts beschäftigten. Ziel der randomisierten doppel-blinden Studie von Gralla et al. war, die optimale Dosierung von Netupitant in Kombination mit 0,50 mg Palonosetron für eine wirksame einmalige NEPA Gabe bei HEC zu ermitteln (Gralla R et al. Abstract 0432). 694 Chemotherapie-naive Patienten, die mit einer Cisplatin-basierten HEC behandelt wurden, erhielten randomisiert entweder eine von 3 Netupitant-Dosierungen (oral) in Kombination mit 0,50 mg Palonosetron (oral) und 4 mg oralem Dexamethason an den Tagen 1-4 oder ausschließlich 0,50 mg Palonosetron mit der gleichen Dexamethason-Gabe oder i.v. 32 mg Ondansetron plus Aprepitant plus Dexamethason.

Die einmalige Gabe von Netupitant in Kombination mit Palonosetron und Dexamethason erwies sich bei HEC als hoch effektiv und gut anwendbar, dabei führte die Dosierung von 300 mg Netupitant zu den besten Ergebnissen. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie untersuchte bei 413 Patienten NEPA über mehrere Zyklen einer moderat (MEC) oder hoch emetogenen Chemotherapie (HEC). Diese Studie von Jordan et al., die als eine der wenigen Studien Verträglichkeit und antiemetische Wirksamkeit über mehrere Zyklen hinweg beobachtet, wurde auch beim diesjährigen ASCO als E-Abstract publiziert (Abstract e20716). Außerdem untersuchte eine randomisierte doppelblinde Placebo-kontrollierte Studie das auf die individuelle Herzfrequenz korrigierte QTc-Intervall bei 197 gesunden Individuen, die NEPA in verschiedenen Dosierungen erhalten hatten (Spinelli T et al. Abstract 0071). Keine der Dosierungen führte zu nennenswerten Auswirkungen auf das QTc-Intervall, die Herz- oder Pulsfrequenz, die QRS-Dauer oder die kardiale Morphologie.

Literaturhinweise
Spinelli T et al. A randomized, controlled, thorough ECG trial to investigate the effects of netupitant and palonosetron (NEPA) combinations on ECG of healthy volunteers. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0071

Yamanaka T et al. Randomized, double-blind, phase iii trial of palonosetron versus granisetron in the triplet regimen for preventing chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) after highly emetogenic chemotherapy (HEC). Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0414

Gralla R et al. Novel all-oral combination of netupitant plus palonosetron (NEPA) for preventing CINV with highly emetic chemotherapy: a randomizd study exploring maximally convenient and effective regimens. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0432

Jordan K et al. Phase 3 study of NEPA (fixed-dose combination of netupitant and palonosetron) for prevention CINV following repeated moderately (MEC) and highly (HEC) emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0434

Roila F et al. Aprepitant (AP) versus dexamethasone (D) for preventing delayed emesis induced by chemotherapy (CT) in breast cancer patients (PTS): a double-blind, multicenter, randomized study. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0517

Yu B et al. Economic analysis of standard therapies in preventing emesis in Chinese patients following highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0526

Darmani N et al. Introduction of l-type calcium antagonists as broad-spectrum antiemetics. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0583

Schilling J et al. Real life experience with palonosetron in a two or three drug antiemetic regimen in breast cancer patients receiving (NEO)adjuvant AC chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0726

Knoth R et al. Incidence of chemotherapy induced nausea and vomiting following prophylaxis with an i.v. 5-HT3-RA antiemetic and subsequent dosing oral 5-HT3-RA dosing. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0756

Faria C et al. Impact of 5-HT3receptor antagonist selection on the incidence of delayed chemotherapy induced nausea and vomiting and resource utilization in patients receiving highly emetogenic chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0766

Affronti M et al. Adherence to antiemetic guidelines in patients with malignant glioma: translating evidence into practice. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0805

Rubenstein E et al. After decades of antiemetic advances, the distress of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) remains. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0812

Schilling J et al. How office based gyneco-oncologists in Germany apply antiemetic guidelines during the first cycle of ac-containing (NEO)adjuvant chemotherapy. Support Care Cancer 2013;21 (Suppl 1):S43, Abstract 0852

Quelle: RIEMSER
 
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