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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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21. Juni 2017

Lenvatinib plus Everolimus beim Nierenzellkarzinom für Erstlinie in klinischer Erprobung

Der Kongress der European Association of Urology (EAU) ist die größte jährliche Veranstaltung für Urologen und assoziierte Fachkreise in Europa. Auch beim diesjährigen EAU-Kongress in London kamen Fachärzte, Wissenschaftler und Spezialisten aus aller Welt zusammen, um sich über die aktuellen Entwicklungen zur Diagnose und Behandlung von Urogenitalerkrankungen auszutauschen. Das Fachpublikum erfuhr hier die neuesten Ergebnisse aus der Forschung und der klinischen Erprobung von neuen Medikamenten und Methoden und konnte sich in Symposien und Kursen über vielfältige Themen aus der klinischen Praxis informieren und fortbilden (1).
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Im Fokus: Krebserkrankungen des Urogenitaltraktes  

Hauptschwerpunkt des diesjährigen EAU-Kongresses waren neue Therapiekonzepte zur Behandlung maligner Tumoren des Urogenitaltraktes (1). Minimalinvasive und Roboter-Chirurgie, adjuvante Therapien, palliative Behandlungskonzepte und neue Strategien wie Active Surveillance und individualisierte, zielgerichtete Therapien führten in den letzten Jahren zu einem Paradigmenwechsel bei der Krebsbehandlung: Zunehmend steht der Patient und nicht mehr nur die Erkrankung im Mittelpunkt. "Die Erforschung und Zulassung von Wirkstoffen, die gezielt auf molekularer Ebene in die Tumorgenese eingreifen, haben in den letzten Jahren zu einer Vielfalt neuer Therapieoptionen geführt. Der individuelle Einsatz zielgerichteter Therapien bedingt, dass sich Arzt und Patient auf Augenhöhe begegnen, um gemeinsam die für den Patienten in seiner aktuellen Situation sinnvollste Behandlung auszuwählen und deren Potential voll ausschöpfen zu können", kommentiert Prof. Dr. med. Jürgen E. Gschwend, Direktor der Urologischen Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar der Technischen Universität München, diese Entwicklung.

Bedeutung neuer Therapieoptionen bei der Behandlung des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms

Ein Schwerpunkt des wissenschaftlichen Programmes des EAU-Kongresses waren die zielgerichteten Therapien für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem Nierenzellkarzinom (1). "Multikinase-, Immuncheckpoint- und mTOR-Inhibitoren sowie monoklonale Antikörper haben die Therapielandschaft in den letzten Jahren unglaublich bereichert und machen individualisierte Therapiekonzepte und die sogenannte personalisierte Medizin überhaupt erst möglich. Die Patienten können inzwischen sequentiell von der Erst- über die Zweit- sowie über mehrere Folgelinien mit gut wirksamen Substanzen behandelt werden und so oft noch Jahre mit ihrer Erkrankung leben", fasst Prof. Gschwend die Bedeutung dieser neuen Therapieoptionen zusammen. In der Vortragsreihe "Changing treatment paradigms in renal and urothelial cancer" wurde in diesem Zusammenhang über die veränderte Rolle herkömmlicher Behandlungsansätze wie Chemotherapie-Regimen berichtet sowie der Nutzen von Biomarkeranalysen bei der Wahl einer geeigneten Therapie diskutiert und die Bedeutung von gezielten Therapien erörtert (1). "Gerade in der fortgeschrittenen oder metastasierten Situation, wenn ein kurativer Behandlungsansatz oft nicht mehr aussichtsreich ist, profitieren die Patienten von den neuen Wirkstoffen", so Prof. Gschwend, "In der EAU- und S3-Leitlinie werden beispielsweise die Multikinase-Inhibitoren Sunitinib und Pazopanib als Therapie der ersten Wahl für die Behandlung des metastasierten klarzelligen Nierenzellkarzinoms empfohlen" (2, 3). Versagen diese Substanzen in der Erstlinie, stehen für die Zweitlinie mit Nivolumab und Cabozantinib sowie mit der Kombination Lenvatinib (Kisplyx®) plus Everolimus weitere wirksame Therapieoptionen zur Verfügung.

Effektive Wirkstoffkombination für die Zweitlinientherapie

In einer offenen Phase-II-Studie wurden 153 Patienten mit einem metastasierten oder fortgeschrittenen klarzelligen Nierenzellkarzinom entweder mit Lenvatinib und Everolimus in Kombination oder mit jeweils einer der beiden Substanzen behandelt. Die Kombinationstherapie verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant um 9,1 Monate auf 14,6 Monate gegenüber 5,5 Monaten mit Everolimus. Das mediane Gesamtüberleben war mit Lenvatinib plus Everolimus ebenfalls signifikant länger und betrug 25,5 Monate gegenüber 15,4 Monaten mit Everolimus allein. Dabei verbesserte die Kombinationstherapie auch die objektive Ansprechrate signifikant, diese lag bei 43% gegenüber 6% mit Everolimus-Monotherapie (4). "Die Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus zeigte ein überzeugendes PFS, ein erstaunliches Gesamtüberleben und eine sehr hohe Ansprechrate. Dabei profitierten alle untersuchten Subgruppen von der Kombinationstherapie, der klinisch relevante PFS-Vorteil zeigte sich unabhängig von der initialen Tumorgröße, dem Ort der Metastasierung oder dem MSKCC*-Score", zitiert Prof. Gschwend die Analysen der Studie 205 (4, 5).

Die Zulassung von Lenvatinib plus Everolimus durch die European Medicines Agency (EMA) erfolgte aufgrund der überzeugenden Resultate in einem beschleunigten Verfahren. Die Kombinationstherapie ist in den Richtlinien des amerikanischen National Comprehensive Cancer Network (NCCN) als eine Behandlungsempfehlung der Kategorie 1 zur Zweit- oder Folgelinien-Therapie des Nierenzellkarzinoms aufgeführt und wurde im Februar dieses Jahres auch in die deutsche S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms aufgenommen (3, 6).

Lenvatinib und Everolimus wirken gemeinsam besser als die jeweilige Einzelsubstanz. Dass es sich hierbei nicht bloß um einen additiven Effekt handelt, zeigen die Ansprechraten der Studie 205: Das objektive Ansprechen betrug mit den Einzelsubstanzen in Summe 33% und lag, wie oben erwähnt, mit der Kombinationstherapie bei 43% (4). Worauf die synergistische Wirkung der Kombination beruht, konnten Wissenschaftler in Studien mit präklinischen Modellen des Nierenzellkarzinoms darlegen: Lenvatinib und Everolimus hemmen eine Vielzahl von Faktoren und Signalwegen, die für das Krebswachstum verantwortlich sind, und unterdrücken nicht nur die Vermehrung und das Wachstum der Tumorzellen per se, sondern stören auch deren Energiehaushalt und hemmen die Bildung neuer Blutgefäße, die der Tumor zu seiner Versorgung benötigt. Bei kombinierter Anwendung ergänzen sich somit die Antitumoraktivitäten beider Substanzen, worin vermutlich die die hohe Wirksamkeit dieser Kombinationstherapie begründet ist (7, 8).
 
Lenvatinib plus Everolimus jetzt auch für die Erstlinie in klinischer Erprobung

Die Wirkstoffkombination, die seit August 2016 in der Europäischen Union für die Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem Nierenzellkarzinom nach einer VEGF-gerichteten Vorbehandlung zur Verfügung steht (9), wird nun auch hinsichtlich ihrer Eignung als Erstlinientherapie überprüft. In einer multizentrischen, randomisierten, open-label Phase-III-Studie werden seit Oktober letzten Jahres Patienten mit fortgeschrittenem klarzelligem Nierenzellkarzinom und ohne systemische Vortherapie randomisiert und erhalten als Erstlinientherapie die Wirkstoffkombination Lenvatinib plus Everolimus bzw. Lenvatinib plus Pembrolizumab oder eine Monotherapie mit Sunitinib. Als primärer Endpunkt ist das PFS definiert worden. Sekundäre Parameter sind u.a. die objektive Ansprechrate, das Gesamtüberleben, das Auftreten therapiebedingter Nebenwirkungen sowie die gesundheitsbezogene Lebensqualität. Die Studie wird voraussichtlich im Jahr 2020 abgeschlossen sein, die Komplettierung aller PFS-Daten wird für 2019 erwartet (10).

Neue Option auch für das nicht-klarzellige Nierenzellkarzinom?
 
Aufgrund ihrer guten Wirksamkeit wird die Kombination inzwischen auch zur Behandlung von Patienten mit einem nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom klinisch erprobt. Die entsprechende Studie wurde auf dem EAU-Kongress vorgestellt: Wirksamkeit und Sicherheit von Lenvatinib plus Everolimus bei der Behandlung von Patienten mit einem fortgeschrittenen oder metastasierten nicht-klarzelligen Nierenzellkarzinom werden seit Februar 2017 in einer einarmigen multizentrischen klinischen Phase-II-Studie überprüft. Der primäre Endpunkt ist hierbei das Ansprechen auf die Kombinationstherapie. Als sekundäre Studienziele werden das PFS und das Gesamtüberleben überprüft. Das Erreichen des primären Studienzieles wird für Ende 2018 erwartet (11, 12).
 
Therapiemanagement
 
Die Einnahme zielgerichtet wirkender Substanzen ist mit Nebenwirkungen verbunden. Bei der Kombinationstherapie Lenvatinib plus Everolimus waren Diarrhö (Durchfall) sowie Fatigue (Müdigkeit) und Asthenie (Schwächegefühl) die häufigsten Nebenwirkungen aller Schweregrade. Für die meisten Nebenwirkungen existieren jedoch etablierte Managementstrategien, mit denen die Beschwerden zumindest abgemildert werden können (4). "Damit es nicht zum Therapieabbruch kommt, müssen sich Arzt und Patient als Verbündete gegen den Krebs verstehen. Deshalb sollten nicht nur Therapieentscheidung und -planung unter Berücksichtigung der individuellen Patientencharakteristika und des Patientenwunsches erfolgen, sondern auch die vorbeugenden und begleitenden Maßnahmen zum Nebenwirkungsmanagement von Arzt und Patient gemeinsam geplant und umgesetzt werden", erklärt Prof. Gschwend. "Der Patient bekommt somit die Chance, aktiv an einem optimalen Behandlungsverlauf mitzuwirken und seine durch die Therapie gewonnene Lebenszeit mit bestmöglicher Qualität genießen zu können."
Eisai
Literatur:
(1) EAU-Programm. http://eau17.uroweb.org/scientific-programme/ (eingesehen am 28.03.2017)
(2) EAU guidelines. http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/ (eingesehen am 12.04.2017)
(3) S3-Leitlinienprogramm Onkologie. Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms, Langversion1.1
(4) Motzer RJ et al. Lancet Oncol. 2015 Nov;16(15):1473-82.
(5) Hutson T et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 4553), Poster #175
(6) NCCN Guidelines® Kidney Cancer, Version 2.2017 https://www.nccn.org/ (eingesehen am 09.02.2017)
(7) Adachi Y et al. AACR Annual Meeting 2016, Abstract #3264,
(8) Matsuki M et al. Cancer Sci. 2017 Jan 20. (epub ahead of print)
(9) Fachinformation Kisplyx® 4mg/10mg Hartkapseln, Stand: März 2017
(10) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02811861
(11) Hutson T et al. Eur Urol Suppl 2017; 16(3);e371
(12) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02915783
 
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