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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Juni 2013

Lenalidomid erhält europäische Zulassung zur Therapie transfusionsbedürftiger MDS-Patienten mit isolierter 5q-Deletion

Lenalidomid (Revlimid®) erhielt kürzlich von der Europäischen Kommission die Zulassung für die Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge myelodysplastischer Syndrome mit Niedrig- oder Intermediär-1-Risiko in Verbindung mit einer isolierten Deletion 5q als zytogenetische Anomalie, wenn andere Behandlungsoptionen nicht ausreichend oder nicht angemessen sind. Basis der Zulassung waren primär die Ergebnisse der doppelblinden, randomisierten Phase-III-Studie MDS-004, in der Lenalidomid im primären Endpunkt, der Unabhängigkeit von Bluttransfusionen über ≥26 Wochen, der Gabe von Placebo signifikant überlegen war (1).

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Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind eine Gruppe hämatologischer Erkrankungen, bei denen die Bildung der Blutzellen im Knochenmark durch Reifungsstörungen hämatologischer Vorläuferzellen beeinträchtigt wird. Neben einer schweren Anämie kann es hierdurch zu einer erhöhten Anfälligkeit für Infektionen und einem gesteigerten Blutungsrisiko kommen. Rund die Hälfte der MDS-Patienten weist zytogenetische Aberrationen auf, wobei in etwa 30% dieser Fälle eine Deletion des langen Armes von Chromosom 5 vorliegt, die als del(5q) bezeichnet wird. Im Vergleich zur Normalbevölkerung besitzen Patienten mit isolierter 5q-Deletion eine deutlich eingeschränkte Lebenserwartung, die durch hohen Transfusionsbedarf und weitere dazukommende zytogenetische Aberrationen weiter verschlechtert wird, da sich hierdurch u. a. das Risiko der Progression in die meist tödlich verlaufende akute myeloische Leukämie (AML) erhöht.

"Transfusionsabhängigen Patienten mit einer isolierten 5q-Deletion standen bisher nur wenige effektive Therapieoptionen zur Verfügung", so Priv-Doz. Dr. med. Aristoteles Giagounidis vom Marienhospital Düsseldorf. "Bisheriger Behandlungsstandard war die Transfusion von Erythrozyten, was zu einer vorübergehenden Kontrolle der Erkrankungssymptome führt. Für die Patienten stellt dies jedoch eine große Beeinträchtigung der Lebensqualität dar - insbesondere für die älteren, die die Mehrzahl der MDS-Patienten ausmachen. Gleichzeitig haben transfusionspflichtige Patienten ein verkürztes Gesamtüberleben."

Alan Colowick, MD, Präsident von Celgene Europa, fügte hinzu: "Die neue Zulassung ist das Ergebnis vieler Jahre der Entwicklung und der ständigen Zusammenarbeit mit den europäischen Zulassungsbehörden, um MDS-Patienten mit isolierter 5q-Deletion in allen EU-Staaten eine wichtige, gezielt wirkende Therapieoption zur Verfügung zu stellen. Celgene hat die Zulassung für diese seltene Erkrankung fast sieben Jahre lang beharrlich verfolgt, so dass wir jetzt stolz darauf sind, die wichtige Kooperation mit all unseren Partnern beginnen zu können. Wir möchten sicherstellen, dass MDS-Patienten mit dieser Indikation Zugang zu Lenalidomid erhalten."

Studie MDS-004 in erster Linie entscheidend für die Zulassung

Die Entscheidung der EU-Kommission zur Zulassung von Lenalidomid in dieser Indikation basierte auf dem positiven Nutzen-Risiko-Verhältnis, das der Wirkstoff bei dieser Patientengruppe in der Phase-II-Studie MDS-003(2) und insbesondere der Phase-III-Studie MDS-0041 zeigte. MDS-004 war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Multicenterstudie. Sie umfasste 205 Patienten der MDS-Risikogruppen "niedrig" und "intermediär-1" mit transfusionsbedürftiger Anämie und del(5q), wobei knapp ein Viertel der Patienten noch mindestens eine weitere zytogenetische Aberration aufwies. Im Verhältnis 1:1:1 randomisiert erhielten sie in 28-Tage-Zyklen entweder 10 mg Lenalidomid (Tage 1-21) oder 5 mg Lenalidomid bzw. Placebo (Tage 1-28). Bei Patienten aller drei Gruppen, die innerhalb der ersten 16 Therapiewochen kein Ansprechen zeigten, wurde die Behandlung entblindet, woraufhin sie in der offenen Extensionsphase der Studie mit Lenalidomid weiterbehandelt werden konnten. Primärer Studienendpunkt war die Transfusionsunabhängigkeit für rote Blutkörperchen (red blood cell transfusion independence, RBC-TI) über mindestens 26 aufeinanderfolgende Wochen. Sekundäre Endpunkte umfassten u. a. das Ansprechen der Bildung roter Blutkörperchen, Dauer der RBC-TI, zytogenetisches Ansprechen, Gesamtüberleben, Progression in eine AML, gesundheitsbezogene Lebensqualität und Sicherheit.

Die Ergebnisse hinsichtlich der Wirksamkeit basierten auf den Daten von 139 Patienten, bei denen eine Niedrig-Risiko-MDS mit 5q-Deletion zentral bestätigt und die Transfusionsabhängigkeit dokumentiert worden war.

Dauerhaft weniger Transfusionen unter Lenalidomid

Hierbei ergab sich im primären Endpunkt der RBC-TI ≥26 Wochen eine signifikante Überlegenheit für die mit 10 mg (56,1%) bzw. 5 mg Lenalidomid (42,6%) behandelten Patienten gegenüber denen, die Placebo erhielten (5,9%, jeweils p<0,001). Die höhere Lenalidomid-Dosierung war dabei in fast allen untersuchten Subgruppen (z. B. Alter, Geschlecht, IPSS-Risikogruppen, Zeit seit Diagnose) wirksamer als die niedrigere. Bei fast der Hälfte der Patienten, die unter Lenalidomid den primären Endpunkt erreichten (48,8%), war bereits im ersten Therapiezyklus ein erythroides Ansprechen nachweisbar, bei weiteren 37,2% war dies im zweiten Zyklus der Fall. Prädiktoren für das Erreichen einer RBC-TI ≥26 Wochen waren in einer multivariaten Analyse u. a. die Lenalidomid-Therapie und ein höherer initialer Thrombozytenwert von >150 x109/l.

Signifikante Verbesserung von zytogenetischem Ansprechen und HRQoL

Unter der 10-mg- und der 5-mg-Dosierung von Lenalidomid erreichten jeweils 50 bzw. 25% der Patienten ein komplettes oder partielles zytogenetisches Ansprechen, während dies im Placeboarm bei keinem Patienten der Fall war (jeweils p<0,001). Darüber hinaus zeigte sich in beiden Verumgruppen eine signifikante Verbesserung der mittels des FACT-An-Fragebogens ermittelten gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HRQoL) gegenüber Placebo. Das 3-Jahres-Überleben betrug in den kombinierten Lenalidomid-Gruppen 56,5%.

Das Sicherheitsprofil von Lenalidomid entsprach den Erwartungen aufgrund früherer Studien: Häufigste Nebenwirkungen vom Grad 3 und 4 waren Neutropenie (5 mg: 73,9%, 10 mg: 75,4%, Placebo: 14,9%) und Thrombozytopenie (33,3%, 40,6%, Placebo1,5%). Tiefe Beinvenenthrombosen dieser Schweregrade traten unter der 5-mg-Dosierung bei 1,4% und unter der 10-mg-Dosierung bei 5,8% der Patienten auf (Placebo: 1,5%) (1).

Literaturhinweise:
(1) Fenaux P. et al. Blood 2011; 118: 3765-3776
(2) List A. et al. NEJM 2006; 355(14): 1456-1465

Quelle: Celgene
 
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