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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Dezember 2013

Leitliniengerechte Antiemese in der Tumortherapie - Erfolge und Perspektiven nach 10 Jahren Aprepitant

Trotz enormer Fortschritte im Bereich der Antiemese bei Tumortherapie in den letzten 20 Jahren bleibt das Thema Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen (CINV) hochaktuell. Die Empfehlungen der internationalen Leitlinien werden häufig nicht konsequent genug umgesetzt und insbesondere die Kontrolle der Übelkeit stellt noch ein Problem dar. Zu den hochwirksamen Antiemetika, die die Situation für Patienten wesentlich entschärft haben, zählt nunmehr seit 10 Jahren der Neurokinin1-Rezeptorantagonist Aprepitant (Emend®), der zentral in den Mechanismus der CINV eingreift und im Rahmen einer Dreierkombination bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) hoch wirksam ist. Auch bei moderat emetogener Chemotherapie (MEC) sollte heute die Dreifachantiemese mit Aprepitant bei speziellen Risikokonstellationen erwogen werden.

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Antiemese bei Tumortherapie: Wir sind noch nicht am Ziel

"Nebenwirkungen der Tumortherapie waren für Ärzte und Patienten lange normal, sie galten als unausweichliches und deshalb hinzunehmendes Übel", berichtete Prof. Hans-Joachim Schmoll, Halle. Erst die hochwirksame, potentiell kurative Therapie mit hoch emetogenem Cisplatin bei Patienten mit Hodenkarzinom machte die dringende Notwendigkeit der systematischen Entwicklung supportiver Maßnahmen deutlich, um effektive antitumorale Therapien überhaupt durchführen zu können. Welche Fortschritte bis heute erzielt wurden, zeigte der renommierte Onkologe am Paradebeispiel Antiemese auf. Zu den wichtigsten am emetischen Reflex beteiligten Neurotransmittern, die in Folge einer Chemo- oder Strahlentherapie ausgeschüttet werden, gehören Serotonin und die Substanz P. Nach der Entdeckung der Rolle von Serotonin und des 5-HT3-Rezeptors folgte ab 1983 die Entwicklung der ersten 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA), die nach der Zulassung des ersten Vertreters der Substanzklasse 1991 mit großem Erfolg eingesetzt wurden, und in den 1990er Jahren die Erkenntnis, dass ihre Wirksamkeit durch Glukokortikoide verstärkt wird. 1997 standen Daten aus ersten klinischen Studien zu Neurokinin1 (NK1)- Rezeptorantagonisten (RA), die die Bindung von Substanz P an den NK1-Rezeptor im Gehirn verhindern, zur Verfügung. 2003, also vor 10 Jahren, wurde mit dem oralen NK1-RA Aprepitant (Emend®) der erste Vertreter der Substanzklasse zugelassen. 2008 folgte die Zulassung der intravenösen Formulierung Fosaprepitant (Ivemend®). „Auch wenn im Bereich der Antiemese eine segensreiche Entwicklung stattgefunden hat, ist das Thema Chemotherapie-induzierte Übelkeit und Erbrechen nicht vom Tisch", konstatierte Schmoll. Das akute und verzögerte Erbrechen kann heute bei konsequenter Umsetzung der aktuellen Leitlinien nahezu vollständig kontrolliert werden, die effektive Kontrolle der Übelkeit stellt sich jedoch schwieriger dar. "Dabei empfinden die Patienten gerade anhaltende Übelkeit als extrem belastend", berichtete Schmoll und verwies auf weiteren Forschungsbedarf zur besseren Kontrolle der Übelkeit sowie von Übelkeit und Erbrechen in der verzögerten Phase nach der Tumortherapie.

Optimierung der Antiemese mit Aprepitant

Das akute Erbrechen resultiert in erster Linie aus der peripheren Freisetzung von Serotonin, der Stimulation von peripheren 5-HT3-Rezeptoren und der Reizweiterleitung an die Chemorezeptoren-Triggerzone im Gehirn. Zur Prophylaxe der akuten Symptomatik sind deshalb die 5-HT3-RAs sehr wirksam. Anders beim verzögerten Erbrechen, das in erster Linie zentral über die Substanz P vermittelt ist. In den am Brechreflex beteiligten Hirnregionen finden sich besonders hohe Konzentrationen von Substanz P und NK1- Rezeptoren. "Der NK1-Rezeptorantagonist Aprepitant ist die erste Substanz, die nach Überwindung der Blut-Hirn-Schranke die Bindung von Substanz P an den NK1-Rezeptor verhindert und damit zentral in den Mechanismus des Chemotherapie-induzierten Erbrechens eingreift", erklärte Dr. Karin Jordan, Halle. Die internationalen Leitlinien empfehlen die Anwendung von Aprepitant und Fosaprepitant im Rahmen einer Dreierkombination mit 5-HT3-RA und Dexamethason zur Vermeidung von akutem und verzögertem Erbrechen bisher bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC).

Differenzierung bei MEC notwendig: Bestimmte Schemata und Risikokonstellationen erfordern Dreifachantiemese mit Aprepitant

Die meisten Tumorpatienten erhalten heute moderat emetogene Chemotherapieschemata (MEC), also Chemotherapien, die bei 30-90 % der behandelten Patienten zu Übelkeit und Erbrechen führen. Jedoch gibt es auch innerhalb dieser sehr breiten Gruppe an Chemotherapeutika bestimmte Schemata und Risikokonstellationen, die mit einem erhöhten Risiko ähnlich der HEC einhergehen. Dies führte dazu, dass die AC-basierte Chemotherapie bei jungen Mammakarzinompatientinnen in den ASCO-Leitlinien von 2011 als HEC klassifiziert und folglich die Dreifachantiemese mit Aprepitant empfohlen wird (Basch E et al. J Clin Oncol 2011;29:4189-4198). Außerdem können Ärzte laut aktuellen ASCO-Guidelines den Einsatz von Aprepitant im Rahmen der antiemetischen Dreifachprophylaxe auch bei MEC erwägen, wenn bestimmte Risiken vorliegen. Dieser Verweis auf das Ermessen des Arztes im individuellen Fall findet sich auch in den NCCN-Guidelines, die in den USA weit verbreitet sind und die in der Version von 2014 die Dreifachantiemese mit Aprepitant bei "selected patients" empfehlen (www.nccn.org). "Zu diesen individuellen Risikofaktoren gehören weibliches Geschlecht, junges Alter, Emesis in der Schwangerschaft und bei Reisen, Angst und völlige Alkoholabstinenz", erläuterte Jordan. Aber auch andere, objektive Faktoren legen eine Dreifachantiemese nahe, dazu gehört ein Zytostatikum, das im oberen Bereich der moderaten Emetogenität rangiert wie beispielsweise Carboplatin (Gralla R et al. J Clin Oncol 2010;28:15s (suppl; abstr 9057)). In einer Studie von Rapoport et al. konnte gezeigt werden, dass Patienten mit verschiedenen Tumoren, die unterschiedliche moderat emetogene Chemotherapieschemata erhielten, von einer Aprepitant-haltigen Antiemese profitierten (Rapoport B et al. Support Care Cancer 2010;18:423-431). Diese Daten spiegeln sich nicht zuletzt auch in der Zulassung von Aprepitant zur Prävention von CINV sowohl bei hoch emetogener als auch moderat emetogener Chemotherapie wider.

Auch bei Patienten, die eine Mehrtages-Cisplatin-Therapie erhielten, zeigte sich an den Tagen 1-7 ein signifikant höheres komplettes Ansprechen auf die Dreifachantiemese mit Aprepitant als bei den Patienten, die zu 5-HT3-RA und Dexamethason nur ein Placebo erhielten (Albany C et al. J Clin Oncol 2012;30:3998-4003). "Auch bei der Hochdosistherapie mit Melphalan vor autologer Stammzelltransplantation besteht Verbesserungsbedarf bei der Antiemese", stellte Jordan fest. Ein auf dem ASCO 2013 vorgestelltes Poster demonstrierte, dass Patienten, die Aprepitant zusätzlich zu 5-HT3-RA und Dexamethason erhalten hatten, im Gesamtzeitraum von Tag 1-5 signifikant häufiger komplett auf die Antiemese ansprachen (Schmitt, T et al. ASCO 2013, Poster 9612). Eine kürzlich publizierte Metaanalyse dreier Studien kam zu dem Ergebnis, dass sich die Dreifachantiemese mit Aprepitant positiv auf die Lebensqualität der Patienten auswirkt und zwar sowohl bei hoch- als auch bei moderat emetogenen Chemotherapien. Die Kombination von Aprepitant, Ondansetron und Dexamethason verringerte das Auftreten von CINV und dessen Einfluss auf die alltäglichen Aktivitäten der Patienten signifikant gegenüber der Zweifachkombination mit Ondansetron und Dexamethason (Molassiotis A et al. Future Oncol 2013;9:1443-1450).

"Aprepitant ist heute aus der Antiemese bei hoch emetogenen Chemotherapien nicht mehr wegzudenken. Trotz noch fehlender definitiver Empfehlung von ASCO und MASCC sollte bei bestimmten Risikokonstellationen der NK1-Rezeptorantagonist auch bei eigentlich als moderat emetogen eingestuften Chemotherapien erwogen werden. Hierzu gehören Hochdosistherapien und Cisplatin-Mehrtagesprotokolle sowie Carboplatin bei jüngeren Patientinnen", fasste Jordan zusammen.
Mascha Pömmerl, München

Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von MSD SHARP & DOHME GMBH

Quelle: Fachpresse-Workshop "Onkologische Supportivtherapie und Onkologie" am 6. November 2013 in München
 
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