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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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21. April 2016

Erste Langzeitüberlebensdaten zur antiproliferativen Behandlung fortgeschrittener NET des Mitteldarms mit Sandostatin LAR

Sandostatin® LAR® (Octreotid Long Acting Release) hemmt das Tumorwachstum bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenen, funktionellen und nicht-funktionellen NET des Mitteldarms (1,2). Erste Langzeitdaten aus dem Follow-up der PROMID A-Studie deuten auf ein längeres Gesamtüberleben bei Patienten mit geringer hepatischer Tumorlast (≤10%) unter Octreotid LAR hin (3). Die Ergebnisse der Follow-up-Studie bestätigen Octreotid LAR als Standard zur antiproliferativen Erstlinientherapie fortgeschrittener NET des Mitteldarms (3).
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Patienten mit fortgeschrittenen, funktionellen und nicht-funktionellen neuroendokrinen Tumoren (NET) des Mitteldarms, die initial eine geringe hepatische Tumorlast (≤10%) aufweisen, zeigen unter einer Therapie mit Sandostatin® LAR® (Octreotid Long Acting Release) im Vergleich zu Placebo eine Tendenz zu einem längeren medianen Gesamtüberleben (Median in Verumgruppe noch nicht erreicht vs. 87,2 Monate in der Placebogruppe; HR B 0,59; 95%-KI C 0,29-1,2; p=0,142). Für diese Patientengruppe zeichnet sich ein um 41% geringeres Sterberisiko ab (3). Dies belegen erste Langzeitdaten aus dem Follow-up der PROMID-Studie.
 
Octreotid LAR hemmt das Tumorwachstum


Das langwirksame Somatostatin-Analogon (SSA) Octreotid LAR ist zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen NET des Mitteldarms oder unbekannter Primärlokalisation zugelassen (wenn Primärlokalisationen außerhalb des Mitteldarms ausgeschlossen wurden) (4). In der Phase-IIIb-Studie PROMID verlängerte die Behandlung mit 30 mg Octreotid LAR alle vier Wochen das progressionsfreie Intervall (Time to Progression, TTP) bei therapienaiven Patienten (n=85) mit lokal inoperablen oder metastasierten, gut differenzierten, funktionell aktiven oder inaktiven NET (Primärtumor im Mitteldarm oder in unbekannter Lokalisation) im Vergleich zu Placebo von median 6,0 auf 14,3 Monate (konservative Intention-to-Treat-Analyse) (1,2). Das Progressionsrisiko reduzierte sich unter der Behandlung mit dem SSA um 66% (HR 0,34; 95%-KI 0,20-0,59; p=0,000072) (1).
 
Obwohl fast alle Patienten des Placebo-Arms (38 von 43; 88,4%) nach Progressionseintritt auf die Therapie mit Octreotid LAR gewechselt hatten (3) und somit ebenfalls von der Behandlung mit der aktiven Substanz profitieren konnten, deutet sich eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch die Therapie mit dem SSA an (2). So wurde in der PROMID-Kernstudie bei Patienten mit initial geringer hepatischer Tumorlast (≤10%), die von Studienbeginn an mit Octreotid LAR behandelt worden waren, ein um 44% geringeres Sterberisiko bzw. eine Tendenz zu einem längeren medianen Gesamtüberleben beobachtet (Median noch nicht erreicht vs. 80,5 Monate unter Placebo; HR 0,56; 95%-KI 0,25-1,23; p=0,14) (2).
 
Tumorlast ist prognostisch relevant

Mittlerweile liegen aktuelle Langzeitdaten zum Gesamtüberleben aus der Follow-up-Untersuchung der PROMID-Studie (3) vor – die ersten Langzeitdaten zu NET des Mitteldarms. Im Zeitraum zwischen den Jahren 2001 und 2008 hatten insgesamt 85 therapienaive Patienten in der Phase-IIIb-Studie randomisiert entweder einmal monatlich 30 mg Octreotid LAR (n=42) oder Placebo (n=43) bis zur Tumorprogression oder bis zum Tod erhalten, je nachdem was zuerst eintrat. Die Entscheidung über die Weiterbehandlung der Patienten nach Studienende lag im Ermessen der an der Studie beteiligten Zentren. Um die prognostische Bedeutung der frühen Behandlung mit Octreotid LAR erfassen zu können, wurden die Patienten bis Mai 2014 nachbeobachtet.
 
Alle Patienten der ursprünglichen Placebo-Gruppe wurden nach dem Auftreten einer Tumorprogression mit einem aktiven Wirkstoff weiterbehandelt, bei 38 der 43 Patienten wurde dabei Octreotid LAR eingesetzt. Ein Patient des Placebo-Arms wechselte noch vor dem Eintreten der Krankheitsprogression zu Octreotid LAR. Von den 43 Patienten des Placebo-Arms entwickelten 41 noch im Verlauf der Kernstudienzeit eine Progression, zwei verstarben; von den 42 Patienten des Octreotid-LAR-Arms blieben vier bis zum Ende der Nachbeobachtungszeit der PROMID-Studie progressionsfrei. Von den ursprünglich insgesamt 85 Studienteilnehmern waren bis zum Ende der Follow-up-Zeit 48 Patienten aus beiden Studienarmen verstorben (56,5%), bei 38 Patienten (79,2%) waren diese Todesfälle tumorbedingt (3).
 
Das mediane Gesamtüberleben unterschied sich in den beiden Behandlungsarmen nur unwesentlich (84,7 Monate unter Octreotid LAR vs. 83,7 Monate unter Placebo; HR 0,83; 95%-KI 0,47-1,46; p=0,51), was vermutlich mit dem cross-over zu erklären ist. Für alle 85 Patienten erreichte das mediane Gesamtüberleben 84,7 Monate. In der Gruppe der Patienten mit geringer Tumorlast wurde ein medianes Gesamtüberleben von 107,6 Monaten (n=64) und in der Gruppe der Patienten mit hoher Tumorlast (n=21) von 57,5 Monaten registriert (HR 2,49; 95%-KI 1,36-4,55; p=0,002). Für Patienten mit geringer hepatischer Tumorlast (≤10%) zum Zeitpunkt der Randomisierung konnte eine Tendenz zu einem längeren Gesamtüberleben unter Octreotid LAR im Vergleich zu Placebo festgestellt werden (Median noch nicht erreicht vs. 87,2 Monate mit Placebo; HR = 0,59; 95%-KI 0,29–1,2; p=0,142) (3).
 
Fazit

Dass für das Gesamtkollektiv der Patienten unter Octreotid LAR gegenüber Placebo keine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens erreicht wurde, dürfte der Möglichkeit des Wechsels vom Placebo- in den Verum-Arm nach einer Krankheitsprogression unter dem Scheinmedikament geschuldet sein. Als prognostisch relevant hat sich die hepatische Tumorlast mit einem Cut-off-Wert bei ≤10% erwiesen. Zudem konnte eine hohe Tumorlast insgesamt als starker Prädiktor einer kürzeren Überlebenswahrscheinlichkeit identifiziert werden. Patienten mit niedriger Tumorlast zeigten dagegen eine günstigere Prognose. Die Ergebnisse des Follow-ups der PROMID-Studie bestätigen Octreotid LAR als Standardtherapie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen NET des Mitteldarms. Das SSA kann sowohl bei funktionell aktiven als auch inaktiven NET des Mitteldarms frühzeitig eingesetzt werden.
 
Weiterführende Informationen finden Sie unter: www.leben-mit-net.de.

A PROMID: Placebo-controlled, double-blind, prospective Randomized study of the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumors.
B HR: Hazard Ratio.
C KI: Konfidenzintervall.
Novartis
Literatur:
(1) Rinke A et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol 2009; 27:4656-4663.
(2) Arnold R et al.: Placebo controlled, double blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors (PROMID): Results on long-term survival. J Clin Oncol 2013; 31(Suppl):Abstract 4030.
(3) Rinke A et al.: Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors (PROMID): results on long term survival. Neuroendocrinology 2016; Epub ahead of print.
 
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