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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. Mai 2016

Langzeitüberleben beim metastasierten Melanom - erste praktische Erfahrungen mit der Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib

Für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAFA-V600-Mutation war die Kombinationstherapie mit Dabrafenib (Tafinlar®) und Trametinib (Mekinist®) im Herbst 2015 die erste in der EU zugelassene zielgerichtete Kombinationstherapie (1,2). Beim DKK bezeichneten Melanom-Experten diese Kombination einhellig als Standard bei Patienten mit BRAF V600 Mutationen. Bei Patienten mit metastasiertem Melanom, die BRAF-Mutationen aufweisen, sei die Kombinationstherapie aus BRAF-Inhibition und MEK-Inhibition der neue Standard in der zielgerichteten Therapie, erläuterte Dr. Felix Kiecker, Charité Berlin, bei einem Symposium im Rahmen des DKK in Berlin.
 
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Durch die Zugabe des MEK-Inhibitors Trametinib können Resistenzen für BRAF-Inhibitoren überwunden werden: In den Zulassungsstudien hatte die Kombinationstherapie aus Dabrafenib und Trametinib eine der BRAF-Inhibitor-Monotherapie überlegene Wirksamkeit, hohe Ansprechraten sowie ein kontrollierbares Verträglichkeitsprofil gezeigt (3,4). Im klinischen Alltag bestätigen sich diese Studienergebnisse. Ein gewichtiger Vorteil sei die berechenbare und beherrschbare Toxizität, erläuterte Kiecker: „Ein Teil der BRAF-vermittelten Nebenwirkungen kann durch die Zugabe des MAK-Inhibitors reduziert werden.“

Diese positiven Effekte der Kombination zeigen sich auch in der Lebensqualität der Patienten, die im Rahmen der COMBI-d-Studie im Vergleich zur Monotherapie mit Dabrafenib untersucht wurde (EORTC-QLQ-C30C-Score). Wie Kieck beschrieb,  verbesserten sich durch die Zugabe des MAK-Inhibitors Trametinib die allgemeinen Gesundheits-Scores in der Kombinationsgruppe signifikant – auch nach einer Progression. Bei den Symptom-Scores waren Schmerzen signifikant niedriger, Fatigue und Schlaflosigkeit bei Patienten unter Kombinationstherapie geringer als in der Monotherapie (5).

Ausblick auf die neuen Leitlinien

Prof. Ralf Gutzmer, Medizinische Hochschule Hannover, gab einen Ausblick auf die neue S3-Leitlinie zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge des malignen Melanoms, deren Entwurf gerade bearbeitet wird. In der molekularen Diagnostik wird ab dem Stadium IIIB wohl ein Test auf verschiedene Mutationen empfohlen, für die zielgerichtete Inhibitoren zur Verfügung stehen (BRAF, NRAS bei BRAF-Wildtyp, c-Kit bei ALM und Schleimhautmelanom). Bei BRAF V600 Mutationen sei die Kombination aus BRAF-Inhibitor und MEK-Inhibitor Standard, bei anderen Mutationen zeichnete sich noch kein klarer Standard für zielgerichtete Therapien ab. Unabhängig vom Mutationsstatus sei die Immuntherapie mit Inhibitoren für PD1, eventuell auch CTLA4, eine Option. Hier sei die Frage der Sequenz aus zielgerichteter und Immuntherapie noch offen, fasste Gutzmer den Status quo der Diskussion zusammen.

Patienten von BRAF-Inhibitor auf Kombination umstellen

Anhand einiger Fallbeispiele gab Dr. Peter Mohr, Elbe Klinikum Buxtehude, erste Einblicke in seine bisherigen praktischen Erfahrungen mit der Kombinationstherapie. „Auch dünne Melanome können initial gelegentlich bereits metastasiert sein“ betonte Mohr und schilderte, dass Knochenmetastasen gut auf BRAF-Inhibitoren ansprechen können. Bei Nebenwirkungen empfahl er die Umstellung auf einen alternativen BRAF-Inhibitor plus MEK-Inhibitor. Sein Fazit für die Praxis aus der aktuellen Studienlage: „Alle Patienten, die nur einen BRAF-Inhibitor bekommen, sollten auf eine Kombination umgestellt werden.“

Martina Freyer, München
Satelliten-Symposium „Langzeitüberleben beim metastasierten Melanom – eine neue Ära“, im Rahmen des 32. Deutscher Krebskongress (DKK 2016), Berlin, 24. Februar 2016, Veranstalter Novartis Oncology
Literatur:
(1) Fachinformation Tafinlar® 50 mg/75 mg Hartkapseln; Stand: Oktober 2015.
(2) Fachinformation Mekinist® Filmtabletten; Stand: September 2015.
(3) Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386(9992):444-451.
(4) Robert C, Karaszewska B, Schachter J et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372(1):30-39.
(5) Schadendorf D, Amonkar MM, Stroyakovskiy D, et al. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer 2015; 51: 833-840. 
 
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