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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. Juli 2015

Konferenzbericht MASCC 2015: Neue Maßstäbe in der Supportivtherapie setzen: Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) effektiv vorbeugen

Übelkeit und Erbrechen sind die belastendsten Nebenwirkungen einer Chemotherapie (1). Eine adäquate antiemetische Therapie, die internationalen Leitlinien folgt, wirkt der CINV bestmöglich entgegen, doch werden die Empfehlungen nach wie vor nicht flächendeckend umgesetzt. Das betonten Experten bei einem Satellitensymposium des Schweizer Unternehmens Helsinn im Rahmen der diesjährigen gemeinsamen Jahrestagung der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC) und der International Society of Oral Oncology (ISOO) am 26. Juni 2015 in Kopenhagen/Dänemark. Vor allem Übelkeit in den Tagen nach der Chemotherapie ist noch immer ein häufiges Problem für Patienten, so dass neue Behandlungsstrategien gefragt sind. Mit einer neuen oralen Fixkombination aus dem NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Netupitant und Palonosetron – NEPA (Akynzeo®) – ist aktuellen Studiendaten zufolge eine hoch effektive, leitliniengerechte CINV-Prävention über den gesamten Chemotherapiezyklus (2,3) (aber auch über multiple Chemotherapiezyklen hinweg) möglich (4). Akynzeo® ist seit Mai 2015 zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Cisplatin-basierter und moderat emetogener Chemotherapie in der Europäischen Union zugelassen.

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Neue Erkenntnisse zur Pathogenese von Übelkeit und Erbrechen

Übelkeit und Erbrechen, die akut (bis 24 Stunden nach Chemotherapie) und verzögert (bis 120 Stunden nach Chemotherapie) auftreten können, sind in Dauer und Inzidenz eng miteinander korreliert (Korrelationskoeffizient r > 0,9), berichtete Prof. Richard J. Gralla, Bronx, NY, USA, in Kopenhagen, wobei Übelkeitsphasen allgemein als Voraussetzung für Erbrechen gelten können. Bei Übelkeit und Erbrechen seien die gleichen Neurotransmittersysteme im Organismus involviert, nämlich das Serotoninsystem (Zielstruktur für 5-HT3-RA), das Substanz P-System (Zielstruktur für NK1-RA) sowie das Dopaminsystem (Zielstruktur für D2-RA).

Auf der anderen Seite gebe es jedoch auch konsistente Hinweise darauf, dass die Kontrolle der Nausea nicht unmittelbar auch eine Kontrolle des Erbrechens bedinge und dass möglicherweise bei der Kontrolle der Nausea weitere Rezeptorsysteme beteiligt sind. „Übelkeit lässt sich weniger gut kontrollieren als Erbrechen“, sagte Gralla. Und: „Wir müssen weiter daran arbeiten, die Nausea besser unter Kontrolle zu bringen“. Trotz dieser Einschränkungen hält Gralla es für geboten, in zukünftigen klinischen Studien mit antiemetischen Wirksubstanzen die Übelkeit als primären Endpunkt zu verwenden – nicht zuletzt deshalb, weil dieser Parameter sauber und reproduzierbar von den Patienten erfragt, dokumentiert und statistisch ausgewertet werden kann.

Eine spezielle Bedeutung in der Prävention der CINV kommt laut Gralla der Inhibition von 5-HT3- und NK1-Rezeptoren zu. Ein besonders effektiver 5-HT3-RA ist Palonosetron, der laut Gralla gegenüber älteren 5-HT3-RA wie Granisetron oder Ondansetron durch eine höhere Bindungsaffinität an den 5-HT3-Rezeptor, eine besonders lange Halbwertszeit von 40 Stunden, eine positive Kooperativität durch allosterische Bindung sowie einen Crosstalk mit anderen Rezeptoren (etwa NK1-Rezeptoren) punktet. Dies resultiert in einer besseren antiemetischen Kontrolle sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase im Vergleich zu älteren 5-HT3-RA, wie klinischen Studien bei moderat (MEC) und hoch emetogener Chemotherapie (HEC) zeigen. Dieser Effekt zeigt sich in der Zweifach-  ebenso wie in der Dreifachantiemese (6,7). Als ideale Kombinationspartner für die antiemetische Therapie bei MEC und HEC nannte Gralla moderne NK1-RA wie den neuen Wirkstoff Netupitant, der vor kurzem zusammen mit Palonosetron als orale Fixkombination NEPA (Akynzeo®) in der EU zugelassen wurde, sowie Aprepitant, Fosaprepitant und Rolapitant (noch nicht zugelassen).

Prävention der CINV: aktuelle Strategien

Bei der Planung der antiemetischen Prävention gilt es in erster Linie, das emetogene Potenzial der eingesetzten Zytostatika zu beachten, wobei das Tumor-Therapeutikum mit dem höchsten emetogenen Potenzial ausschlaggebend ist. Wie Prof. Dr. Karin Jordan, Halle/Saale, in Kopenhagen berichtete, ist die emetische Risikoklassifikation wichtig, um eine maßgeschneiderte antiemetische Prävention durchzuführen. „Das ist nicht trivial“, betonte die Wissenschaftlerin. Neue zielgerichtete Substanzen wie Afatinib, Belinostat, Ceritinib, Ibrutinib und Idelalisib sowie Antikörper wie Obinutuzumab, Pembrolizumab, Ramucirumab oder Siltuximab seien etwa derzeit noch gar nicht nach ihrem emetogenen Potenzial klassifiziert.
 
Bei hoch emetogener Chemotherapie sowie bei AC-basierter Chemotherapie empfehlen die Leitlinien der MASCC/ESMO in der akuten Phase derzeit eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA (in der Regel Palonosetron), einem NK1-RA (Aprepitant/Fosaprepitant/Netupitant/ Rolapitant) und Dexamethason. Bei moderat emetogener Chemotherapie empfehlen die MASCC/ESMO-Leitlinien in der akuten Phase eine Zweierkombination (Palonosetron/ Dexamethason) (1). Ergänzend dazu geben die Leitlinien der ASCO laut Jordan an, in der akuten Phase zusätzlich den Einsatz eines NK1-RA zu erwägen (8). Die aktualisierten Guidelines der NCCN empfehlen dies bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren oder nach fehlgeschlagener Therapie mit Palonosetron plus Dexamethason und erachten dafür den Einsatz eines Netupitant-basierten Therapieregimes (NEPA plus Dexamethason) als besonders geeignet (9). Dass Patienten unter MEC tatsächlich bestmöglich von einer Triple-Antiemese profitieren, konnten Frau Jordan und ihr Team speziell für Carboplatin-basierte Chemotherapie-Regime zeigen (10). „Die Addition eines NK1-RA bei moderat emetogener Chemotherapie zeigt eine vielversprechende zusätzliche Wirksamkeit“, fasste Jordan zusammen. Dies gelte besonders für Carboplatin-basierte Chemotherapien, die im oberen Bereich der moderat emetogenen Behandlungsregime rangierten.

Als vielversprechende neue Wirksubstanzen zur CINV-Prävention bei HEC, AC-basierter Chemotherapie und MEC nannte Frau Jordan die Kombination NEPA sowie den (derzeit noch nicht zugelassenen) NK1-RA Rolapitant, die beide ihre antiemetische Wirksamkeit bei HEC in klinischen Studien unter Beweis gestellt haben (2,11). Bei Rolapitant schlage positiv zu Buche, dass es keine Interaktionen mit dem CYP3A4-System gebe, während NEPA aufgrund seiner besonders einfachen Anwendbarkeit die Chance auf eine Verbesserung der leitliniengerechte Antiemese eröffne.

Dies, so Jordan, zeigen beispielsweise die Daten einer multinationalen, randomisierten Phase-III-Studie bei Patienten unter multiplen Zyklen einer hoch bzw. moderat emetogenen Chemotherapie. Die Patienten hatten entweder NEPA (n=308) oder Aprepitant/Palonosetron (n=104), jeweils in Kombination mit Dexamethason, erhalten. Das Komplettansprechen (keine Emesis, keine Rescue-Medikation 0 bis 120 Stunden nach Chemotherapie) war in beiden Behandlungsgruppen hoch und blieb über multiple Zyklen hinweg bestehen, wobei sich in der NEPA-Gruppe ein geringer, aber konsistenter numerischer Vorteil (2% bis 7%) gegenüber Aprepitant/Palonosetron  zeigte – bei vergleichbar häufigen und insgesamt nur mild bis moderat ausgeprägten Nebenwirkungen in beiden Behandlungsgruppen. Für Frau Jordan ist damit gezeigt, dass NEPA eine sichere und effektive Therapieoption über multiple Zyklen einer HEC und MEC darstellt. Das sieht auch die Europäische Zulassungsbehörde EMA so, die NEPA (Akynzeo®) im Mai 2015 zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei hoch emetogener Cisplatin-basierter und moderat emetogener Chemotherapie in der Europäischen Union zugelassen hat (5). Die Tatsache, dass die neue Kombination als orale Einmalgabe am ersten Tag jedes Chemotherapiezyklus verabreicht wird und nicht mehr über mehrere Tage antiemetisch behandelt werden muss, eröffnet laut Jordan zudem die Chance auf eine verbesserte Compliance und eine bessere Umsetzung einer leitliniengerechten Antiemese.

Als weitere vielversprechende Optionen zur Prävention der CINV bei MEC, die zukünftig klinisch bedeutsam werden könnten, nannte Jordan zudem die Kombinationen Rolapitant/Granisetron/Dexamethason (12,13),  sowie Fosaprepitant/Ondansetron/ Dexamethason (14). Beide Protokolle hätten sich auch in der verzögerten Phase als gut wirksam erwiesen.

CINV kann auch bei optimal dosierter antiemetischer Medikation auftreten

Prof. Alex Molassiotis, Hong Kong, beklagte in seinem Vortrag, dass antiemetische Guidelines immer noch nicht flächendeckend befolgt werden. „Wir neigen dazu, Patienten unter niedrig emetogenen Protokollen zu über- und Patienten unter hoch emetogenen Protokollen zu untertherapieren“, sagte Molassiotis (15,16,17). Dabei zeigten Studiendaten wie etwa die der prospektiven multizentrischen Studie “Pan European Emesis Registry” mit zuvor chemotherapienaiven Patienten unter eintägiger MEC oder HEC, dass eine leitliniengerechte Antiemese das CINV-Management verbessere, so Molassiotis (18).
Allerdings sei es ebenso richtig, dass auch Patienten, die eine optimal dosierte Antiemese erhalten, Übelkeit und Erbrechen entwickeln könnten. Dies zeige beispielsweise eine Analyse der Daten von 104 Patienten, bei denen 184 CINV-Assessments in 2 Chemotherapiezyklen durchgeführt wurden. Demnach leiden nach wie vor rund 60% der Patienten in der akuten Phase und sogar ca. 70% in der verzögerten Phase an Übelkeit – ein Viertel davon sogar unter schwerer Übelkeit – während akutes und verzögertes Erbrechen unter einer antiemetischen Medikation seltene Ereignisse sind (19).

Untersuchungen von Molassiotis, die Symptome bei 143 Patienten unter Chemotherapie und in den Monaten danach erfragten, legen nahe, dass CINV ein Symptomenkomplex ist, der neben Übelkeit und Erbrechen auch Symptome wie Appetitlosigkeit, Schluckbeschwerden, Schläfrigkeit und Mundtrockenheit umfasst (20,21). “Der gesamte Symptomenkomplex CINV hat einen großen Einfluss auf die Lebensqualität der Patienten, ihren Ernährungsstatus und das psychologische Befinden”, betonte Molassiotis in seinem Vortrag.

Um die antiemetische Therapie individuell besser auf den einzelnen Patienten abzustimmen und um unnötige Therapien und Behandlungskosten zu vermeiden, wäre es laut Molassiotis wünschenswert, die CINV anhand bestimmter Parameter individuell vorhersagen zu können. Erste prädiktive Modelle für die CINV existieren bereits (22,23), weisen laut Molassiotis aber Schwachstellen auf. Anhand eines Scoresystems können heute jedoch bereits Hochrisikopatienten identifiziert werden, die ein etwa dreifach erhöhtes Risiko aufweisen, eine akute und verzögerte CINV ≥ Grad 2 zu entwickeln (24). Der nächste Schritt bestehe nun darin, konkrete prädiktive Modelle zu entwickeln und diese in Studien zu testen. Langfristig gelte es, Patienten mit einem erhöhten CINV-Risiko auf der Basis einer leitliniengerechten Antiemese möglicherweise aggressiver zu behandeln. So sei zukünftig eine individualisiertere Behandlung und damit ein noch besseres CINV-Management im Sinne der Patienten möglich, so Molassiotis.

Dr. Claudia Schöllmann
Literatur:

(1) Roila F et al. Ann Oncol 2010;21 suppl. 5:v232-43.
(2) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.
(3) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1328-33.
(4) Gralla M et al. Ann Oncol 2014;25(7):1333-9.
(5) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/
human/003728/WC500184907.pdf
(6) Saito M et al. Lancet Oncol 2009;10:115-24.
(7) Hashimoto H et al. J Clin Oncol 2013;31(suppl):abstract 9621.
(8) Basch et al. J Clin Oncol 2011;29:4189-98.
(9) NCCN Guidelines v1.2015 Antiemesis.
(10) Jordan K et al. J Clin Oncol 2015;33 (supp)l; abstr. 9597).
(11) Rapoport B et al. Support Care Cancer 2014;22(suppl. 1): abstr. 0387.
(12) Hesketh PJ et al. J Clin Oncol 2015;33(Suppl 1):abstr 9622.
(13) Schwartzberg L et al. Support Care Cancer 2015;23(Suppl1): S 130.
(14) Rapoport BL et al. J Clin Oncol. 2015;33(Suppl1):abstr 962.
(15) Jordan K et al. Eur J Pharmacol 2014;722:197-202.
(16) Molassiotis A et al. Eur J Cancer Care 2008;17:444-53.
(17) Yu S et al. Support Care Cancer 2015;23:273-82.
(18) Aapro M et al. Ann Oncol 2012;23:1986-92.
(19) Farrell C et al. Support Care Cancer 2013;21:59-66.
(20) Molassiatis A. et al. J Pain Symptom Manage 2010;39:847-58.
(21) Molassiatis A et al. J Pain Symptom Manage 2012;44:692-703.
(22) Dranisatris G et al. J Support Oncol 2009;7:W1-8.
(23) Petrella T et al. J Support Oncol 2009;7:W9-16.
(24) Bouganim N et al. Curr Oncol 2012;19:e414-21.

 
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