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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. September 2015

Neue Kombinationstherapie mit Dabrafenib und Trametinib ist BRAF-Inhibitor-Monotherapie bei Melanom-Patienten überlegen

Die Kombinationstherapie mit Tafinlar® (Dabrafenib) und Mekinist® (Trametinib) ist die erste in der EU zugelassene Kombinationstherapie für Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAFA-V600-Mutation (1,2). Die Zulassung basiert auf zwei Phase-III-Studien, in denen unter der Kombinationstherapie im Vergleich zu einer BRAF-Inhibitor-Monotherapie mit Dabrafenib bzw. Vemurafenib ein signifikant um mindestens sechs Monate verlängertes Gesamtüberleben gezeigt werden konnte (3,4). Neben einer höheren Wirksamkeit zeigte die Kombinationstherapie eine verbesserte Lebensqualität sowie eine geringere Rate an kutanen Nebenwirkungen bei einem insgesamt kontrollierbaren Verträglichkeitsprofil (3,4).

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Im September 2015 erhielt Novartis die EU-Zulassung für die Kombination von Tafinlar® (Dabrafenib) und Mekinist® (Trametinib) zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom mit BRAF-V600-Mutation (1,2). Die Zulassung beruhte auf zwei Phase-III-Studien, in denen die Kombinationstherapie der alleinigen Gabe der BRAF-Inhibitoren Dabrafenib bzw. Vemurafenib hinsichtlich progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben statistisch signifikant überlegen war (3,4). Auf einer Pressekonferenz des Unternehmens stellten Experten die Studienergebnisse vor und stuften ihre Bedeutung für die Patienten ein.

Mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von 15% bis 20% weist das metastasierte Melanom (Stadium IV) eine sehr schlechte Prognose auf (5). Bei etwa der Hälfte aller Melanome ist eine Mutation an Position 600 des BRAF-Gens nachweisbar, die den intrazellulären MAPB-Kinase-Signalweg dauerhaft aktiviert und so die Proliferation der Tumorzellen antreibt (6). Zwar kann das Fortschreiten der Erkrankung in diesen Fällen durch eine Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren verlangsamt werden, doch ist deren Wirksamkeit zeitlich begrenzt. Um eine Resistenzbildung hinauszuzögern, wurde in Studien die Kombination aus dem BRAF-Inhibitor Dabrafenib und dem MEKC-Inhibitor Trametinib geprüft, die den MAP-Kinase-Signalweg somit gleich an zwei Stellen blockieren.

Verlängertes Gesamtüberleben und gutes Sicherheitsprofil durch Kombination

Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie wurde in den beiden Zulassungsstudien COMBI-d (3) und COMBI-v (4) untersucht, in denen die orale Kombinationstherapie bei Erwachsenen mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und BRAF-V600-Mutation gegen eine Monotherapie mit den BRAF-Inhibitoren Dabrafenib bzw. Vemurafenib getestet wurde. Die Patienten unter der Kombination erhielten zweimal täglich 150 mg Dabrafenib und einmal täglich 2 mg Trametinib, während in den Monotherapie-Armen zweimal täglich 150 mg Dabrafenib (Studie COMBI-d) bzw. zweimal täglich 960 mg Vemurafenib (Studie COMBI-v) gegeben wurden. Primärer Endpunkt beider Studien war das Gesamtüberleben.

In beiden Studien führte die Kombination aus Dabrafenib und Trametinib zu einem statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der BRAF-Inhibitor-Therapie. So betrug der mediane Überlebensvorteil im Vergleich zu Dabrafenib mehr als sechs Monate (25,1 vs. 18,7 Monate; Hazard Ratio (HR): 0,71; 95 %-Konfidenzintervall (KI): 0,55-0,92; p = 0,011) und im Vergleich zu Vemurafenib mehr als sieben Monate (25,6 vs. 18,0 Monate; HR: 0,66; 95 %-KI 0,53-0,81; p < 0,001) (3,2). Auch das progressionsfreie Überleben wurde durch die Kombinationstherapie in beiden Studien statistisch signifikant verlängert und betrug gegenüber Dabrafenib im Median mehr als zwei Monate (11,0 vs. 8,8 Monate; HR: 0,67; 95 %-KI: 0,53 – 0,84; p = 0,0004) sowie gegenüber Vemurafenib mehr als vier Monate (11,4 vs. 7,3 Monate; HR: 0,56; 95 %-KI: 0,46-0,69; p < 0,001) (3,4).

Kombination verbessert Lebensqualität

Im Rahmen der COMBI-d-Studie wurde zudem untersucht, ob sich auch die Lebensqualität der Patienten unter der Kombinationstherapie verbesserte. Hierzu wurde die Lebensqualität vor Beginn und während der Behandlung sowie zu Beginn und nach der Progression mithilfe des EORTC-QLQ-C30D-Fragebogens bestimmt. Waren anfangs alle Scores in den beiden Gruppen vergleichbar, so zeigte sich in der Kombinationsgruppe nach jeweils 8, 16 und 24 Wochen eine signifikante Verbesserung des allgemeinen Gesundheits-Scores. Auch die meisten funktionellen Scores waren unter der Kombination tendenziell günstiger. Darüber hinaus verbesserte sich unter der Kombination der Schmerz-Score signifikant und klinisch relevant gegenüber der Monotherapie (6-13 Punkte Unterschied) (7).

Die Ergebnisse zur Sicherheit waren in beiden Studien vergleichbar mit denen, die bisher mit der Kombination beobachtet wurden; es traten keine neuen sicherheitsrelevanten Ereignisse auf (3,4). Unter der Kombination bestand zudem ein geringeres Risiko für kutane Nebenwirkungen wie Plattenepithelkarzinome, Hyperkeratosen und Alopezie als unter der Monotherapie mit BRAF-Inhibitoren. Die bessere Wirksamkeit bei teilweise günstigerem Sicherheitsprofil prädestiniert die Kombination als neue Erstlinienoption für geeignete Patienten, so die Studienautoren.


A Rat fibrosarcoma, Isoform B; rapidly accelerated fibrosarcoma Isoform B; v-Raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1
B Mitogen-Activated Protein
C auch bekannt als Mitogen-activated protein kinase kinase (MAPKK) bzw. MAP2K

Novartis
Literatur:

(1) Fachinformation Tafinlar® 50 mg, 75 mg Hartkapseln; Stand: August 2015.
(2) Fachinformation Mekinist® 0,5 mg, 2,0 mg Filmtabletten; Stand: August 2015.
(3) Long GV, Stroyakovskiy D, Gogas H et al. Dabrafenib and trametinib versus dabrafenib and placebo for Val600 BRAF-mutant melanoma: a multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2015; 386(9992):444-451.
(4) Robert C, Karaszewska B, Schachter J, et al. Improved overall survival in melanoma with combined dabrafenib and trametinib. N Engl J Med 2015;372(1):30-39.
(5) Melanoma Skin Cancer. American Cancer Society. http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003120-pdf.pdf. Zuletzt aufgerufen am 26. August 2015.
(6) Klein O, Clements A, Menzies AM, et al. BRAF inhibitor activity in V600R metastatic melanoma. Eur J Cancer 2013; 49(5):1073-1079. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2014/204114s001lbl.pdf.
(7) Schadendorf D, Amonkar MM, Stroyakovskiy D, et al. Health-related quality of life impact in a randomised phase III study of the combination of dabrafenib and trametinib versus dabrafenib monotherapy in patients with BRAF V600 metastatic melanoma. Eur J Cancer 2015; 51: 833-840.
(8) Rheault TR, Stellwagen JC, Adjabeng GM et al. Discovery of dabrafenib: A selective inhibitor of RAF kinases with antitumor activity against B-RAF-driven tumors. ACS Med Chem Lett 2013; 4(3): 358-362.
(9) Gilmartin AG, Bleam MR, Groy A et al. GSK1120212 (JTP-74057) is an inhibitor of MEK activity and activation with favorable pharmacokinetic properties for sustained in vivo pathway inhibition. Clin Cancer Res 2011; 17(5): 989-1000.
(10) Davies H, Bignell GR, Cox c et al. Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 2002; Vol 417: 949-954.
(11) King AJ, Arnone MR, Bleam MR et al. Dabrafenib; Preclinical Characterization, Increased Efficacy when Combined with Trametinib, while BRAF/MEK Tool Combination Reduced Skin Lesions. PLoS ONE 8(7): e67583. doi:10.1371/journal.pone.0067583

 
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