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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. April 2017

Klinische Entwicklung von TRAIL-Rezeptor-Agonist zur Behandlung von soliden und hämatologischen Tumoren

Gerade wurde der Beginn der klinische Phase-I-Studie mit ABBV-621 bekanntgegeben. Für diese Studie ("An Open-Label, Phase 1, First-In-Human Study of Safety and Tolerability of TRAIL Receptor Agonist ABBV-621 in Subjects With Previously Treated Solid Tumors and Hematologic Malignancies"; Clinicaltrials.gov ID: NCT03082209) werden 92 Patienten mit soliden Tumoren, Non-Hodgkin-Lymphomen oder akuten myeloischen Leukämien rekrutiert. Sie wird in den USA, der EU und Japan durchgeführt. In der Phase I werden Sicherheit und Verträglichkeit sowie die pharmakokinetischen Eigenschaften von ABBV-621 untersucht.
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ABBV-621 ist ein neuartiger TRAIL-Rezeptor-Agonist der zweiten Generation. Er besteht aus zwei trimeren TRAIL-Rezeptorbindungsdomänen (TRAIL: "TNF-related apoptosis inducing ligand"), die mit der Fc-Domäne eines humanen IgG1-Antikörpers fusioniert wurden. Das daraus resultierende hexavalente Protein wurde auf Grundlage der von Apogenix entwickelten HERA-Technologieplattform hergestellt (1). ABBV-621 wirkt als reiner Agonist, indem er an TRAIL-Rezeptoren auf Tumorzellen bindet und dadurch deren Apoptose induziert. Das Protein wurde konstruiert, um das Rezeptor-Clustering zu maximieren und dadurch ein starkes Signal zu erzeugen, das zum Zelltod von Tumorzellen führt. Die Substanz benötigt im Gegensatz zu Antikörpern keine Fcγ-Rezeptor vermittelte Vernetzung für eine optimale Wirksamkeit. Dies wird als aktivitätslimitierender Faktor bei konkurrierenden Antikörpern in der Klinik angesehen. ABBV-621 induziert die Apoptose dosisabhängig im subnanomolaren bis einstelligen nanomolaren Konzentrationsbereich bei einer Vielzahl von humanen hämatologischen und soliden Tumorzelllinien. In Tumor-Xenotransplantat-Modellen zeigte ABBV-621 in vivo eine starke Antitumor-Aktivität sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen. Dabei wurden u.a. Darm-, Lungen-, Leukämie- und Lymphomzellen getestet. In Toxizitätsstudien war ABBV-621 gut verträglich und es traten keine unerwünschten, substanzvermittelten Nebenwirkungen auf.

"Wir freuen uns, dass jetzt mit unserem ersten HERA-Liganden die klinische Entwicklung begonnen wurde. Der einzigartige Wirkmechanismus von ABBV-621 bietet das Potenzial, in Tumorzellen Apoptose zu induzieren und diese damit abzutöten. Dies könnte ein neuer Behandlungsweg im Kampf gegen Krebs sein", sagte Dr. Thomas Höger, Chief Executive Officer von Apogenix. "Gespannt warten wir auf die ersten Ergebnisse der mit ABBV-621 behandelten Patienten."
Apogenix
Literatur:
(1) Christian Gieffers, Michael Kluge, Christian Merz et al.
APG350 Induces Superior Clustering of TRAIL Receptors and Shows Therapeutic Antitumor Efficacy Independent of Cross-Linking via Fcγ Receptors
Mol Cancer Ther December 1 2013 12 (12) 2735-2747; DOI:10.1158/1535-7163.MCT-13-0323
http://mct.aacrjournals.org/content/12/12/2735
 
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