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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. Juni 2016

Kein Zusatznutzen für Osimertinib: IQWiG-Bewertung offenbart erneut Schwächen des Nutzenbewertungsverfahrens

Das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) hat dem Lungenkrebsmedikament Tagrisso® (Osimertinib) aus formalmethodischen Gründen keinen Zusatznutzen anerkannt (1). Diese Entscheidung steht in einem deutlichen Kontrast zur klinischen Wirklichkeit, wo Daten und Praxis eine sehr hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Osimertinib belegen. So hat Osimertinib schon in frühen Phasen der klinischen Entwicklung ein günstiges Nutzen-Risiko-Profil gezeigt, sodass das Medikament sowohl bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch bei der European Medicines Agency (EMA) ein beschleunigtes Zulassungsverfahren durchlaufen hat. Die FDA hat die Arznei sogar als „Breakthrough-Therapy“ eingestuft.
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Bislang stand für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten EGFR* T790M mutationspositiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebses (NSCLC) lediglich eine Chemotherapie mit eingeschränkter Wirksamkeit und schwerwiegenden Nebenwirkungen zur Verfügung. „Osimertinib verbessert die Prognose von Patienten mit dieser Krankheit erheblich“, so Dr. Julia Büchner, Vice President Pricing and Market Access bei AstraZeneca. „Den Zusatznutzen in diesem Fall aus formalen Gründen abzusprechen, ist nicht in ihrem Sinne. Hier bedarf es eines grundlegenden Umdenkens: Wir müssen eine Lösung finden, solche Substanzen auf Basis der Zulassungsdaten zu bewerten, damit Patienten neue innovative Therapien nicht vorenthalten werden.“

Osimertinib wurde in äußerst kurzer Zeit entwickelt und zugelassen, um Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC schnellstmöglich Zugang zu einer effektiven Behandlungsoption zu ermöglichen (2). Die Ergebnisse zur Wirksamkeit und Sicherheit von Osimertinib waren aus Sicht der europäischen Zulassungsbehörde hinreichend überzeugend, um dem Medikament ein positives Nutzen-Risiko-Verhältnis zu bescheinigen. Die Bewertung führte zunächst zu der am 2. Februar 2016 erteilten Zulassung unter „Besonderen Bedingungen“, verknüpft mit der Auflage, dass AstraZeneca zu einem späteren Zeitpunkt weitere klinische Daten aus der laufenden Phase-III-Studie AURA3, in der Osimertinib mit einer Platinum-basierten Kombinationschemotherapie verglichen wird, vorlegt (3).
AstraZeneca hat für die Nutzenbewertung durch das IQWiG die aktuell beste mögliche Evidenz generiert und die Überlegenheit der Therapie eindeutig in einem adjustierten indirekten Vergleich innerhalb der Zulassungspopulation gegenüber der vom Gemeinsamen Bundesausschuss (G-BA) definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie nachgewiesen (4). In der Gesamtschau der Ergebnisse wurde ein erheblicher Vorteil für die Behandlung von Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC gezeigt: In absoluten Zahlen beträgt die im Dossier dargestellte mediane progressionsfreie Überlebenszeit für die Gesamtpopulation der gepoolten AURA-Studien 9,7 Monate (4). Ergebnisse eines neuen Datenschnitts wurden im April beim ELCC in Genf vorgestellt. Das mediane progressionsfreie Überleben lag hier bereits bei 11 Monaten (5). Im Vergleich zu einer Chemotherapie entspricht dies einer Verdopplung, im Vergleich zur Best Supportive Care (BSC) sogar einer Verlängerung von etwa 10 Monaten. In den Studien wurden vergleichbare Vorteile auch in Bezug auf objektive Ansprechrate, Krankheitskontrollrate, Symptomkontrolle sowie Sicherheit und Lebensqualität beobachtet (4). „Ein derartiger Effekt ist in dieser besonders schweren Krankheitssituation bislang nicht beschrieben worden“, erklärt Dr. Alexander Biedermann, Vice President Medical bei AstraZeneca.

Die Nebenwirkungen unter Osimertinib sind mehrheitlich schwach bis moderat und im Vergleich zu einer Chemotherapie traten deutlich weniger unerwünschte Ereignisse mit CTCAE* Schweregrad > 3 auf (4). Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehörten Diarrhö (42% alle Grade; 1% Grad 3/4), Hautausschlag (41% alle Grade; 0,5% Grad 3/4), trockene Haut (31% alle Grade; 0% Grad 3/4) und Nageltoxizitäten (25% alle Grade; 0% Grad 3/4). Zudem führte die Therapie zu einer verminderten Anzahl von Thrombozyten (54% alle Grade; 1,2% Grad 3/4), Leukozyten (67% alle Grade; 1,2% Grad 3/4) und Neutrophilen (33% alle Grade; 3,4% Grad 3/4) (2).

„Die IQWiG-Bewertungsmethodik ist nicht geeignet, diese besondere Datenkonstellation zu berücksichtigen“, erklärt Dr. Julia Büchner. „Für die Zukunft ist es daher unerlässlich, dass Zulassungsdaten, die von den Behörden bereits anerkannt wurden, auch in der frühen Nutzenbewertung akzeptiert und bewertet werden.“

Das Augenmerk liegt jetzt auf dem G-BA, der laut seiner Verfahrensordnung unter besonderen Bedingungen auch Daten eines niedrigeren Evidenzlevels berücksichtigen kann (6). Die formalen Kriterien für diese Ausnahme hat AstraZeneca erfüllt. Patienten mit EGFR mutationspositivem NSCLC, die mit einem EGFR-TKI behandelt werden, entwickeln nach 8 bis 16 Monaten eine Resistenz gegen diese Therapie, was in der Mehrheit der Fälle auf die Entwicklung einer T790M Mutation zurückzuführen ist (4,7,8). Bisheriger Therapiestandard für Patienten, die nach einer EGFR-TKI-Therapie progredient werden, war der Einsatz einer Chemotherapie, die mit einem geringen Behandlungserfolg verbunden ist. Nur etwa 7-34% der Patienten sprechen in dieser Situation auf eine Chemotherapie an, und es stehen nur begrenzte Möglichkeiten zur Verfügung, krankheitsbedingte Symptome effektiv zu kontrollieren, was letztendlich die Lebensqualität der Patienten erheblich einschränkt (4). Weiterhin sind Chemotherapeutika aufgrund ihrer unspezifischen Wirkweise mit starken Nebenwirkungen assoziiert.

„Mit Osimertinib steht nun erstmals eine zielgerichtete Therapie mit vielversprechender Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit zur Verfügung, die der Chemotherapie eindeutig überlegen ist“, so Biedermann.

AstraZeneca erhebt derzeit weitere Daten für den Wirkstoff. Osimertinib wird etwa in der konfirmatorischen Phase-III-Studie AURA3 bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M mutationspositivem NSCLC, bei denen die Erkrankung nach einer EGFR-TKI-Therapie vorangeschritten ist, gegenüber einer Platinum-basierten Chemotherapie getestet (9). Zudem wird der Wirkstoff im metastasierten Erstlinien-Setting und als adjuvante Therapie bei Patienten mit vorliegender EGFR Mutation untersucht (10,11). Osimertinib wird auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen getestet (12,13). Osimertinib ist zugelassen zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M mutationspositivem NSCLC. Vorrausetzung für den Einsatz des Medikaments ist der Nachweis einer T790M Mutation mittels validiertem Test (2).
AstraZeneca
Literatur:
(1) IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. IQWiG-Berichte Nr. 402. Osimertinib (Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Verfügbar unter https://www.g-ba.de/down-loads/92-975-1409/A16-14_Osimertinib_Nutzenbewertung-35a-SGB-V.pdf. [Stand 10. Juni 2016].
(2) Tagrisso® Fachinformation, Stand Februar 2016.
(3) European Medicines Agency. Tagrisso osimertinib. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/ema/in-dex.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004124/hu-man_med_001961.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 [Stand Juni 2016].
(4) AstraZeneca GmbH. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Osimertinib (TAGRISSO®). Stand: 15.03.2016.
(5) Yang JCH, et al. Osimertinib (AZD9291) in pre-treated patients with T790M-positive advanced NSCLC: up-dated Phase I and pooled Phase II results. Abstract LBA2_PR [Oral Presentation]. Präsentiert auf der Euro-pean Lung Cancer Conference, Genf, 13.-16. April 2016.
(6) Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Verfahrensordnung des Gemeinsamen Bundesausschusses. Berlin. Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/62-492-1002/VerfO_2014-12-18_iK-2015-04-16.pdf. [Stand April 2016].
(7) Sharma SV et al. Epidermal growth factor receptor mutations in lung cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:169-181.
(8) Yu HA, et al, Analysis of Tumor Specimens at the Time of Acquired Resistance to EGFR-TKI Therapy in 155 Patients with EGFR-Mutant Lung Cancers. Clin Cancer Res. 2013;19:8 2240-2247.
(9) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Verfügbar unter: https://www.clinicaltri-als.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. [Stand Juni 2016]. (10) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Placebo in Patients With Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Car-cinoma, Following Complete Tumour Resection With or Without Adjuvant Chemotherapy (ADAURA). Verfügbar unter: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02511106?term=AZD9291+Versus+Placebo+in+Pati-ents&rank=1. [Stand Juni 2016].
(11) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Gefitinib or Erlotinib in Patients With Locally Advanced or Meta-static Non-small Cell Lung Cancer (FLAURA). Verfügbar unter: https://clinicaltri-als.gov/ct2/show/NCT02296125?term=FLAURA&rank=1. [Stand April 2016].
(12) National Institutes of Health. Study of AZD9291 Plus MEDI4736 Versus AZD9291 Monotherapy in NSCLC Af-ter Previous EGFR TKI Therapy in T790M Mutation Positive Tumours (CAURAL). Verfügbar unter: https://clini-caltrials.gov/ct2/show/NCT02454933?term=CAURAL&rank=1. [Stand Juni 2016].
(13) National Institutes of Health. AZD9291 in Combination With Ascending Doses of Novel Therapeutics. Available at: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02143466?term=azd9291&rank=1. [Stand Juni 2016].
 
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