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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. September 2016

Zielgerichtete Therapie zur Behandlung von Patienten mit EGFR T790M mutationspositivem NSCLC: Kein Zusatznutzen für Osimertinib

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) hat dem Lungenkrebsmedikament Osimertinib (Tagrisso®) aus formal-methodischen Gründen keinen Zusatznutzen zugesprochen (1). Die bestverfügbare Datenlage wurde nicht anerkannt. "Die Entscheidung ist insbesondere für betroffene Patienten, Ärzte und auch für uns eine negative und enttäuschende Nachricht", so Dirk Greshake, Geschäftsführer AstraZeneca Deutschland. "Es darf nicht in Kauf genommen werden, dass künftig innovative onkologische Therapien möglicherweise nicht mehr im deutschen Markt verfügbar sind." AstraZeneca prüft nun die nächsten Schritte im Kontext des G-BA Beschlusses. Tagrisso® ist und bleibt in dieser Zeit voll verordnungs- und erstattungsfähig.
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Osimertinib durchlief aufgrund herausragender Daten sowohl bei der amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) als auch bei der European Medicines Agency (EMA) ein beschleunigtes Zulassungsverfahren und wurde bereits auf Basis einarmiger Phase-II-Studiendaten (2),(3) zugelassen. Bislang stand für die Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) T790M mutationspositiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) lediglich eine Chemotherapie mit eingeschränkter Wirksamkeit und schwerwiegenden Nebenwirkungen zur Verfügung. Die gestrige G-BA Entscheidung steht damit im Kontrast zur klinischen Wirklichkeit, wo Daten und Praxis eine hohe Wirksamkeit und gute Verträglichkeit von Osimertinib belegen.
 
"FDA und EMA haben das beschleunigte Zulassungsverfahren stark unterstützt, da der Wirkstoff Osimertinib von Patienten dringend benötigt wird", so Greshake. "Und dann werden wir als Hersteller aufgrund dieses beschleunigten Verfahrens im Rahmen der Nutzenbewertung massiv benachteiligt. Im Sinne der betroffenen Patienten, für die es keine alternative Therapie gibt, brauchen wir für diese widersprüchliche Sachlage dringend eine Lösung."
 
Die Bewertung des Gemeinsamen Bundesausschusses ist bis zum 30. Juni 2017 befristet. Zu diesem Zeitpunkt wird AstraZeneca ein neues Nutzendossier mit Phase-III-Daten der AURA3-Studie einreichen.
 
G-BA widerspricht Einschätzung der Zulassungsbehörden: Überlegenheit der Daten nicht anerkannt

Der G-BA folgt mit seiner Entscheidung dem Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG), das für Osimertinib aus formal-methodischen Gründen zuvor ebenfalls keinen Zusatznutzen anerkannt hatte (4). Für die Nutzenbewertung hat AstraZeneca die aktuell bestmögliche Evidenz generiert – in mehreren indirekten Vergleichen zeigte Osimertinib Überlegenheit gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie innerhalb der Zielpopulation (5). Diese Datenlage wurde vom G‑BA jedoch nicht in der Beurteilung berücksichtigt.
 
"Es ist aus unserer Sicht bedenklich, dass der G-BA die Überlegenheit der Daten nicht anerkennt", so Dr. Julia Büchner, Vice President Pricing and Market Access, AstraZeneca Deutschland. "Eine Diskrepanz zwischen der Bewertung der Zulassungsbehörden und dem G-BA, wie wir sie mit diesem Beschluss erleben, darf es nicht geben. Wir sind bereit, in den Dialog mit dem G-BA zu treten und an konstruktiven Lösungen zu arbeiten. Unser aller Ziel muss es doch sein, dass innovative Substanzen, die einen hohen medizinischen Bedarf decken, auch zukünftig im deutschen Markt verfügbar sind."
 
Die Europäische Kommission hat Osimertinib im Februar 2016 zur Behandlung erwachsener Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem EGFR T790M mutationspositivem NSCLC zugelassen (6). Es ist der erste Wirkstoff der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Klasse, mit dem die EGFR T790M Mutation zielgerichtet überwunden werden kann. "In der klinischen Realität hat sich Osimertinib bereits als erhebliche Verbesserung für die Prognose der Patienten erwiesen. Uns ist es wichtig, dass Medikamente wie Osimertinib – mit einer derart hohen klinischen Relevanz für Patienten – angemessen bewertet werden", ergänzt Greshake.
 
Neue Datenschnitte: medianes progressionsfreies Überleben beträgt 11 Monate

Zur Stellungnahme wurden die Ergebnisse auf Basis neuer Datenschnitte aktualisiert. Lag das im Nutzendossier dargestellte mediane progressionsfreie Überleben (PFS) für die Gesamtpopulation der gepoolten AURA-Studien noch bei 9,7 Monaten (5), betrug es zum aktuellen Datenschnitt, dessen Ergebnisse im April bei der European Lung Cancer Conference (ELCC) in Genf vorgestellt wurden, bereits 11 Monate (7) Die Gesamtansprechrate (ORR) lag in der Auswertung bei 66%, die Krankheitskontrollrate (DCR) betrug 91%.

Im indirekten Vergleich zu einer Chemotherapie entspricht der PFS-Vorteil unter Osimertinib im Datenschnitt einer Verdopplung, im Gegensatz zur Best Supportive Care sogar einer Verlängerung von etwa 10 Monaten (7) Das Nutzendossier belegt für diesen primären Endpunkt die Unterschiede im adjustierten indirekten Vergleich bei Patienten mit EGFR T790M Mutation als statistisch hoch signifikant verglichen mit der vom G-BA definierten zweckmäßigen Vergleichstherapie (HR 95%-KI: 0,280 (0,185; 0,422); p>0,0001). Vergleichbare Vorteile wurden auch in Bezug auf Symptomkontrolle sowie Sicherheit und Lebensqualität beobachtet (5). "Die im Nutzendossier präsentierten Daten zeigen die Überlegenheit von Osimertinib innerhalb der Zulassungspopulation gegenüber der zweckmäßigen Vergleichstherapie und bestätigten eine bisher nicht erreichte Verbesserung des therapierelevanten Nutzens", erklärt Dr. Büchner. "In der Stellungnahme wurden ein umfassendes Datenupdate sowie Sensitivitätsanalysen zum adjustierten historischen Vergleich geliefert. Dass diese keinerlei Berücksichtigung im G-BA Beschluss finden, ist für uns völlig unverständlich."
 
Phase-III-Studie AURA3 hat primären Endpunkt bereits erreicht – Analyse des Gesamtüberlebens dauert an

Mit der vorzeitigen Zulassung von Osimertinib unter "Besonderen Bedingungen" ist die Auflage verbunden, dass AstraZeneca zu einem späteren Zeitpunkt weitere klinische Daten aus der noch laufenden randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie AURA3 vorlegt (8). In dieser wird Osimertinib mit der bisherigen Standardtherapie einer Platin-basierten Kombinationschemotherapie verglichen (9). Im Juli 2016 gab AstraZeneca bereits bekannt, dass Osimertinib in der AURA3-Studie den primären Endpunkt erreicht habe und Überlegenheit im PFS gegenüber der Vergleichstherapie zeigte (10). Zudem gab es klinisch bedeutsame Verbesserungen bei der objektiven Ansprechrate, der Krankheitskontrollrate und der Ansprechdauer. Das Sicherheitsprofil entsprach vorherigen Auswertungen zum Wirkstoff.
 
Die Nebenwirkungen unter Osimertinib sind mehrheitlich schwach bis moderat (5). Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren Diarrhö (42 %) und Ausschlag (24 %). Unerwünschte Ereignisse > Grad 3 umfassten Diarrhö (1%), interstitielle Lungenerkrankungen (0,7%), Hautausschlag (0,5%) sowie eine verminderte Anzahl von Thrombozyten (1,2%), Leukozyten (1,2%) und Neutrophilen (3,4%) (6).

Die Gesamtauswertung der AURA3-Daten mitsamt Analyse des Gesamtüberlebens dauert an. Die Ergebnisse werden im Rahmen der World Conference on Lung Cancer im Dezember 2016 in Wien präsentiert.
AstraZeneca
Literatur:
(1) Gemeinsamer Bundesausschuss (G-BA). Tragende Gründe zum Beschluss des Gemeinsamen Bundesausschusses über eine Änderung der Arzneimittel-Richtlinie (AM-RL): Anlage XII – Beschlüsse über die Nutzenbewertung von Arzneimitteln mit neuen Wirkstoffen nach § 35a SGB V - Osimertinib. Stand 15. September 2016. Verfügbar unter: https://www.g-ba.de/downloads/40-268-3972/2016-09-15_AM-RL-XII_Osimertinib_D-219_TrG.pdf. (Zugriff am 15.09.2016).
(2) National Institutes of Health. AZD9291 First Time In Patients Ascending Dose Study (AURA). Verfügbar unter: http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01802632?term=AURA+AZD9291&rank=1.%20%20%20%20%20A. (Zugriff am 15.09.2016).
(3) National Institutes of Health. Phase II AZD9291 Open Label Study in NSCLC After Previous EGFR TKI Therapy in EGFR and T790M Mutation Posit4e Tumours (AURA2). Verfügbar unter: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02094261?term=AURA2&rank=1. (Zugriff am 15.09.2016).
(4) IQWiG Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen. IQWiG-Berichte Nr. 402. Osimertinib (Lungenkarzinom) – Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Stand 10. Juni 2016. Verfügbar unter https://www.g-ba.de/downloads/92-975-1409/A16-14_Osimertinib_Nutzenbewertung-35a-SGB-V.pdf. (Zugriff am 15.09.2016)
(5) AstraZeneca GmbH. Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V. Osimertinib (TAGRISSO®). Stand 15.03.2016.
(6) Tagrisso® Fachinformation. Stand Februar 2016.
(7) Yang JCH, et al. Osimertinib (AZD9291) in pre-treated patients with T790M-posit4e advanced NSCLC: up-dated Phase I and pooled Phase II results. Abstract LBA2_PR (Oral Presentation). Präsentiert auf der Euro-pean Lung Cancer Conference, Genf, 13.-16. April 2016.
(8) European Medicines Agency. Tagrisso osimertinib. Verfügbar unter: http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/004124/human_med_001961.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. (Zugriff am 15.09.2016).
(9) National Institutes of Health. AZD9291 Versus Platinum-Based Doublet-Chemotherapy in Locally Advanced or Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer (AURA3). Verfügbar unter: https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02151981?term=AURA3&rank=1. (Zugriff am 15.09.2016).
(10) AstraZeneca GmbH. Tagrisso® erreicht primären Endpunkt progressionsfreies Überleben in Phase-III-Studie zur NSCLC-Zweitlinientherapie. Pressemeldung vom 21. Juli 2016.
(11) GLOBOCAN (2012). Estimated cancer incidence, mortality and prevalence worldwide in 2012. Verfügbar unter: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_cancer.aspx. (Zugriff am 15.09.2016).
 
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