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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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12. Mai 2014

JMML und MP-CMML: Kombinierte MEK- und JAK-Inhibition macht myeloproliferative Neoplasien bei Mäusen rückgängig

Ein überaktiviertes RAS-Signaling herrscht sowohl bei der juvenilen myelomonozytären Leukämie (JMML) als auch der myeloproliferativen Variante der chronischen myelomonozytären Leukämie (MP-CML) beim Menschen vor. 90% der JMML- und 50% der MP-CMML-Patienten weisen NRAS-oder KRAS-Mutationen auf. Besonders zwei onkogene RAS-Allele, darunter NRASG12D/G12D, sind mit der Entwicklung der JMML/CMML assoziiert. Gegenüber konventioneller Chemotherapie sind beide Neoplasien refraktär. Der MEK/ERK-Pathway spielt eine entscheidende Rolle, allerdings haben MEK-Inhibitoren nur einen kurzen Effekt wegen schnell einsetzender Resistenzentwicklung, deren Entwicklung (unter anderem über erworbene RAS- und MEK-Genmutationen) inzwischen gut verstanden wird. Mit einem Mausmodell konnte nun gezeigt werden, dass die Kombination aus MEK- und JAK-Inhibitor das Überleben der NRASG12D/G12D-Mäuse ohne evidente Krankheitsmanifestation ermöglichte.

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Im NrasG12D/G12D-Mausmodell ist dieses NRAS-Onkogen aktiviert, sodass myeloproliferative Neoplasien in den hämatopoetischen Zellen entstehen, wodurch unter anderem deren Hyperproliferation und Depletion gefördert werden.

Es zeigte sich, dass mit der Inhibition des MEK-Pathway allein die NrasG12D/G12D-exprimierenden Stammzellen zwar länger im Knochenmark verblieben, allerdings erhielten sie ihre ursprüngliche Funktion nicht zurück, die Mäuse starben innerhalb von 20 Wochen.

Die kombinierte Hemmung des MEK und JAK/STAT-Signalwegs dagegen inhibierte das CMML-Zellwachstum in vitro, führte in vivo dazu, dass die NrasG12D/G12D-exprimierenden Stammzellen ihre Funktion wieder ausübten und verlängerte bei den Tieren das Überleben ohne evidente Krankheitszeichen. Aus diesen Versuchen ergibt sich laut Autoren eine starke Rationale, ein kombiniertes Targeting von MEK/ERK und JAK/STAT bei Patienten mit JMML und MP-CMML zu prüfen.
(übers. v. Red.)

Literaturhinweis:
Guangyao Kong, Mark Wunderlich, David Yang et al.
Combined MEK and JAK inhibition abrogates murine myeloproliferative neoplasm
J Clin Invest. doi:10.1172/JCI74182. http://www.jci.org/articles/view/74182

 
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