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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. März 2016

Innovative Therapiestrategien beim mCRC

Die Fortschritte in der Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms haben seit den 80er Jahren kontinuierlich zu einer Überlebensverlängerung der Patienten beigetragen. Der Therapieerfolg basiert auf der Kombination von Chemotherapie und Antikörpern, der Patientenselektion und modernen Therapiekonzepten. Im Rahmen des Deutschen Krebskongresses diskutierten Experten unter dem Vorsitz von Prof. Dr. Thomas Seufferlein, Universitätsklinikum Ulm, und Prof. Dr. Carsten Bokemeyer, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, über moderne Studienkonzepte, den optimalen Zeitpunkt des Therapiewechsels und die individuelle Patientenversorgung.

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Beim metastasierten Kolorektalkarzinom (mCRC) werden in jeder Therapielinie etwa 25-30% der Patienten für die nächste Therapielinie verloren. Daher sei auf die Erstlinientherapie besonderer Wert zu legen, leitete Prof. Seufferlein in die Thematik der innovativen Therapiestrategien ein. Heute müsse allerdings eine Therapiestrategie erarbeitet und nicht nur von einer Therapie zur nächsten gedacht werden, man brauche ein Konzept für den individuellen Patienten und nicht nur eine Behandlung für die akute Situation.

Die richtige Studie für die richtige Fragestellung

Moderne Studienkonzepte können und sollen gezielt Patienten mit molekularen Subgruppen rekrutieren, real-time-Marker-gesteuert Medikamente an den klinischen Verlauf adaptieren und einsetzen, die Lebensqualität der Patienten in den Vordergrund stellen und etablierte Medikamente in neuen Behandlungsszenarien überprüfen, forderte Prof. Dr. Ralf Hofheinz, Universitätsmedizin Mannheim. Die PERMAD-Studie zum Beispiel, untersuche ein innovatives Konzept zur Frage nach dem richtigen Zeitpunkt des Therapiewechsels. In dieser Studie werden 50 Patienten in der Erstlinie mit Bevacizumab plus FOLFOX konservativ bis Tumorprogress nach RECIST-Kriterien und danach, in der Zweitlinie, mit Aflibercept plus FOLFIRI behandelt. Nach Identifizierung von Biomarkern für den Tumorprogress erhalten in einer zweiten Studienphase 150 Patienten randomisiert die gleiche konservative Behandlung oder, im experimentellen Arm, einen frühen Switch der zielgerichteten Therapie mithilfe der Biomarker, aber einen Switch der Chemotherapie erst bei konservativem Tumorprogress.

Eine Studie, die die Lebensqualität der Patienten als primären Endpunkt misst, ist die nicht-interventionelle QoLiTrap-Studie. Bis zum Jahr 2018 sollen 1.500 Patienten in Deutschland, Österreich und der Schweiz rekrutiert werden. Patienten mit mCRC, die nach einem Progress unter Oxaliplatin-haltiger Chemotherapie zu Aflibercept plus FOLFIRI wechseln, können eingeschlossen werden. Sie werden dann zu jedem Therapiezyklus auf ihre Lebensqualität hin befragt. Beim DGHO 2015 wurden Ergebnisse einer ersten Interimsanalyse von 218 Patienten präsentiert, die den Erhalt der Lebensqualität unter dem FOLFIRI-Aflibercept-Regime zeigen (1). Um Daten zur Lebensqualität der Patienten unter therapeutischen Alltagsbedingungen zu generieren, seien Phase-IV-Studien sehr gut geeignet, bemerkte Hofheinz.

Schließlich stellte Hofheinz die CAO/ARO/AIO-0214-Studie vor, in der Patienten in MRT-definierter „low-risk-Situation“ randomisiert mit mFOLFOX6 oder mFOLFOX6 plus Aflibercept behandelt werden. Das statistische Ziel bei dieser Therapie ist die Erhöhung der pCR-Rate von 10% auf 27% im experimentellen Arm.

Evidenz der Wirksamkeit von Aflibercept aus klinischen Daten und dem Praxisalltag

Die in der Behandlung des mCRC zugelassenen Substanzen bieten ein „Potpourri“ an Möglichkeiten für Therapie-Sequenzen, sagte Prof. Dr. Arndt Vogel, Medizinische Hochschule Hannover. Die Evidenz für den Einsatz von Angiogenesehemmern in der Zweitlinie ist durch die Überlebensverlängerung in verschiedenen Studien mit verschiedenen Substanzen gegeben. Allerdings sind die Phase-III-Studien zu Aflibercept, Ramucirumab und Bevacizumab unterschiedlich aufgebaut und untersuchen unterschiedliche Populationen. In der VELOUR-Studie wurde durch die zusätzliche Gabe von Aflibercept zu FOLFIRI das mediane Gesamtüberleben (OS) von 12,1 auf 13,5 Monate signifikant verlängert (HR=0,817; p=0,0032) (2). 10% der ITT-Population waren sogenannte „Adjuvant Rapid Relapsers“ (ARR), d.h. Patienten, die einen Progress während der adjuvanten Behandlung oder während der ersten sechs Monate nach adjuvanter Behandlung zeigten. Wegen ihrer schlechten Prognose werden diese Patienten gewöhnlich aus Studien ausgeschlossen, erklärte Vogel. Nimmt man diese Patienten auch in der VELOUR-Studie aus der Auswertung heraus, so verbessert sich die Differenz im medianen OS auf 1,87 Monate (HR=0,78) und bei Betrachtung der mit Bevacizumab-vorbehandelten Patienten ohne ARR vergrößert sich der Unterschied zwischen den Studienarmen auf 2,14 Monate (HR=0,81) (3).

PD Dr. Stefan Kasper, Universitätsklinikum Essen, vervollständigte die Evidenz mit den Erfahrungen aus der Praxis. Er brachte die Kasuistik eines Patienten mit schwerer Erkrankung und aggressivem Verlauf mit, der nach Progress unter FOLFOX/Bevacizumab in der Zweitlinie den Doppelswitch zu FOLFIRI plus Aflibercept erhielt. Trotz der ungünstigen Tumorbiologie wurde die Erkrankung über 7 Monate stabilisiert. Dass dies kein Einzelfall ist, zeigen die Daten zu Aflibercept im rgb-Register OncoRec, in welches bundesweit in 35 Praxen mitlerweile 135 Patienten unter Aflibercept eingeschlossen sind (4). Das mediane OS unter Aflibercept in der Zweitlinie im Praxisalltag beträgt laut diesen Registerdaten 17,1 Monate.

Es war an Prof. Bokemeyer zusammenzufassen, dass Aflibercept eine interessante und effektive Medikation mit einer evidenzbasiert richtigen Positionierung in der Zweitlinie ist. Zur richtigen Verwendung von Aflibercept tragen innovative Konzepte wie die PERMAD-Studie und versorgungsrelevante Studienkonzepte wie die QoLiTrap-Studie bei, erklärte Bokemeyer. Da es Wirksamkeitsunterschiede zwischen Bevacizumab und Aflibercept gebe, könne es sinnvoll sein, den Switch von einer antiangiogenen Substanz auf die andere durchzuführen. Unter optimaler Ausnutzung aller Therapiesequenzen und aller Therapieoptionen könne man heute mCRC-Patienten, auch mit ausgedehnt metastasierter Erkrankung, mit guter Lebensqualität über einen langen Zeitraum am Leben erhalten.

Sanofi
Literatur:

(1) Derigs et al.: Interim analysis of the non-interventional QoLiTrap study - therapy sequences, progression-free survival and quality of life in clinical practice with FOLFIRI and aflibercept. DGHO 2015, Abstr. #P213
(2) van Cutsem E et al.: Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol 2012; 30: 3499-3506
(3) van Cutsem E et al.: Aflibercept plus FOLFIRI vs. placebo plus FOLFIRI in second-line metastatic colorectal cancer: a post hoc analysis of survival from the phase III VELOUR study subsequent to exclusion of patients who had recurrence during or within 6 months of completing adjuvant oxaliplatin-based therapy. Targ Oncol 2015, doi:10.1007/s11523-015-0402-9
(4) Valdix AR et al.: Das kolorektale Karzinom – Versorgungsforschung und Versorgungsrealität in onkologischen Praxen. DGHO 2015, Abstr. #V393

 
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