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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Juli 2013

Innovationen optimieren Therapien bei hepatozellulärem Karzinom, Meningeosis neoplastica und Weichteilsarkom

Die therapeutischen Möglichkeiten bei Krebserkrankungen sind in den letzten Jahren wesentlich erweitert worden. Heute profitieren auch Patienten von einer Behandlung, deren Erkrankung noch vor einigen Jahren kaum therapierbar war. Durch den oralen Tyrosin-Kinase-Inhibitor Sorafenib (Nexavar®) konnten die Überlebenschancen von Patienten mit fortgeschrittenem hepatozellulären Karzinom (HCC) erheblich verbessert werden, wie PD Dr. med. Tom M. Ganten vom Universitätsklinikum Heidelberg erläuterte. Mittlerweile belegen fünf Jahre Therapieerfahrung nicht nur Wirksamkeit und Sicherheit dieser Substanz, sondern verdeutlichen auch den Stellenwert als Therapiestandard. Aufgrund immer länger werdender Krankheitsverläufe tritt bei Krebserkrankungen zunehmend eine Meningeosis neoplastica (MN) auf.

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Diese Ausbreitung von Tumorzellen in den Liquorraum schränkt die Lebensqualität der Patienten drastisch ein und limitiert die Lebenszeit, weshalb eine frühzeitige, sichere Diagnose und eine möglichst wenig belastende Therapie der MN unerlässlich sind. Eine den Patienten besonders schonende Behandlungsoption stellt liposomales Cytarabin (DepoCyte®) dar, das sich optimal im lumbar-ventrikulären System verteilt und dank seiner langen Halbwertszeit nur alle zwei Wochen intrathekal verabreicht werden muss. Weitere Fortschritte sind bei der Therapie von Weichteilsarkomen zu verzeichnen. Diese werden oft erst in lokal fortgeschrittenen oder bereits metastasierten, nicht mehr operablen Stadien diagnostiziert. Seit einiger Zeit ist es jedoch möglich, die Krankheit in diesen Stadien durch moderne systemische Maßnahmen zeitweise zu stabilisieren. Mit dem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor Pazopanib (Votrient®) gibt es nun ein antiangiogenetisch wirkendes Medikament für die Rezidivtherapie, das seine Effektivität und Verträglichkeit in einer Phase-III-Studie bewiesen hat.

Sorafenib - Therapiestandard beim Leberzellkarzinom

"Das Leberzellkarzinom (HCC) ist die fünfthäufigste maligne Erkrankung - mit steigender Inzidenz." Wie PD Dr. med. Tom M. Ganten ausführte, stellt das HCC eine besonders dramatische Erkrankung dar, da es die Funktion eines der lebenswichtigsten Organe entscheidend beeinträchtigt. Die Mortalität ist hoch, da der Tumor oft unbemerkt wächst und dadurch erst in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert wird, ergänzte der Leberspezialist. Daher sollte bei Patienten mit vorgeschädigter Leber oder mit bekannter Lebererkrankung in regelmäßigen Abständen ein Screening auf das Vorliegen eines HCC erfolgen. In mehr als 80% der Fälle ist das HCC die Folge einer Leberzirrhose und inzwischen die Haupttodesursache bei Patienten mit dieser Erkrankung in Europa.

"Der Tyrosin-Kinase-Inhibitor (TKI) Sorafenib hat sich in den letzten Jahren beim HCC etabliert und im klinischen Alltag bewährt", erläuterte Ganten. Er greift an verschiedenen Kinasen an, die an Zellproliferation und Angiogenese beteiligt sind. Damit übt die Substanz eine zweifache Wirkung aus: auf die Tumorzelle und auf die Gefäßversorgung des Tumors. Durch die Ergebnisse der internationalen, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie SHARP (Sorafenib HCC Assessment Randomized Protocol), die 602 Patienten mit fortgeschrittenem HCC und guter Leberfunktion (Child-Pugh A) einschloss, ist Sorafenib als erste systemische Therapie zum neuen Behandlungsstandard für Patienten mit fortgeschrittenem HCC geworden (Llovet JM et al. Lancet 2003;362:1907-1917). Der TKI verlängerte im Vergleich zu Placebo sowohl das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) als auch die Zeit bis zur radiologisch nachgewiesenen Progression (Time-to-Progression, TTP) signifikant um rund drei Monate: Das OS (primärer Studienendpunkt) betrug im Median 10,7 Monate in der Sorafenib- und 7,9 Monate in der Placebo-Gruppe (Hazard Ratio (HR) 0,69; p<0,001). In der Asian-Pacific-Studie konnte eine konsistente Reduktion des Mortalitätsrisikos um 32% nachgewiesen werden (HR 0,68; 95 %-KI 0,50-0,93; p=0,014) (Cheng AL et al. Lancet Oncol 2009;10:25-34). Daher empfehlen die aktuellen europäischen Therapieleitlinien (wie z. B. EASL-EORTC, ESMO) Sorafenib mit höchstem Evidenz- und Empfehlungsgrad als Therapie der Wahl für Patienten mit HCC im Barcelona-Clinic-Liver-Cancer Klassifikations-Stadium C (BCLC Stadium C) mit guter Leberfunktion (Child-Pugh A) (Verslype C et al. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl. 7):42-48, EASL-EORTC: J Hepatol 2012;56:908-943). "Diese Empfehlungen greifen auch die neuen S3-Leitlinien auf", bestätigte Ganten.

Sorafenib bewährt sich im klinischen Alltag

Ganten verwies darauf, dass andere TKIs wie Sunitinib, Brivanib und Linifanib als Monotherapie und auch die Kombination mit Erlotinib in aktuellen Phase-III-Studien im direkten Vergleich mit einer Sorafenib-Therapie keinen signifikanten Vorteil erzielen konnten (Cheng AL et al. J Clin Oncol 2011; 29 (Suppl.) Abstr. 4000, Johnson P et al. AASLD 2012; Abstr. LB-6, Cainap C et al. ASCO GI 2013; Abstr. B53, Zhu AX et al. ESMO 2012; Abstr. LB-A2). Der hohe Stellenwert von Sorafenib beim HCC wird nicht nur durch diese Studien bestätigt, sondern spiegelt sich auch im klinischen Alltag wieder. Dies zeigen die Resultate der kürzlich vorgestellten, prospektiven nicht-interventionellen Studie INSIGHT (Ganten TM et al. ESMO 2012; Poster 778TiP). Im Rahmen dieser Studie waren 618 HCC-Patienten aus Deutschland und Österreich ohne Restriktionen in Bezug auf ihr Tumorstadium mit Sorafenib behandelt worden. "Das mediane Gesamtüberleben lag mit 17,1 Monaten sogar deutlich über den Ergebnissen der SHARP-Studie", erklärte Ganten. In der Subgruppe der Patienten mit BCLC-Stadium C betrug das OS im Median 14,5 Monate. "Nicht nur die Effektivität war sehr ermutigend, auch die Verträglichkeit im klinischen Alltag erwies sich als gut", so Ganten.

Darüber hinaus führte Sorafenib als Monotherapie bei Patienten mit intermediärem HCC Stadium (BCLC B), für das die Leitlinien die transarterielle Chemoembolisation (TACE) als Therapiestandard empfehlen, zu einem medianen OS von 19,6 Monaten. Laut Ganten könnten bestimmte Patienten-Subgruppen von der Effektivität anderer Therapie- Maßnahmen in Kombination mit Sorafenib profitieren. Die Kombinationstherapie aus TACE und Sorafenib wird zurzeit in zwei Phase-III-Studien bei Patienten mit nicht resezierbarem HCC und erhaltener Leberfunktion getestet. Zudem überprüfen laufende Phase-II/ -III- Studien die Sicherheit und Wirksamkeit des Tyrosin-Kinase-Inhibitors Sorafenib in der adjuvanten Therapie, um die Rezidivrate nach Resektion, lokaler Ablation und Lebertransplantation zu senken. "Die STORM-Studie zur adjuvanten Therapie hat bereits die Rekrutierung abgeschlossen und ich erwarte in diesem Zusammenhang sehr interessante Ergebnisse zur weiteren Verbesserung der Therapie", erläuterte Ganten.

Meningeosis neoplastica (MN) - Liposomales Cytarabin wirkt effektiv und erhält die Lebensqualität

"Bei der Behandlung der Meningeosis neoplastica geht es in erster Linie um Symptommanagement, Verbesserung der Lebensqualität sowie Tumorkontrolle", erklärte PD Dr. med. Karin Jordan vom Universitätsklinikum Halle. Bei einer MN sind die Gehirnhäute und/oder der Liquor von diffusen oder fokalen metastatischen Ausbreitungen von Tumorzellen betroffen. Verschiedene Symptome wie polyradikuläre Beschwerden, Hirnnervenparesen, Psychosyndrome sowie Rücken- und Kopfschmerzen geben mehr oder weniger deutliche Hinweise auf diese Erkrankung, die aufgrund der schnellen Mortalität umgehend diagnostiziert und behandelt werden sollte. "Gerade bei einer Fazialisparese bei einem Tumorpatienten sollte unverzüglich eine diagnostische Abklärung erfolgen", betonte Jordan. Obwohl die MN als seltene Erkrankung gilt, hat ihre Inzidenz in den letzten Jahren aufgrund immer längerer Krankheitsverläufe zugenommen. Die Angaben zur Prävalenz der MN liegen zwischen 5% und 8% bei soliden Tumoren (Gleissner B et al. Lancet Neurol. 2006;(5):443-452) und zwischen 3% und 25% bei aggressiven Lymphomen (Spina M et al. Cancer. 2010;116(6):1495-1501.doi:10.1002/cncr.24922). Wie praktische Erfahrungen zeigen, sind Patienten mit Mammakarzinom, Bronchialkarzinom und Melanom in fortgeschrittenen Erkrankungsstadien besonders häufig betroffen. Jordan fügte an, dass zudem aggressive Lymphome und akute lymphatische Leukämien ein besonders hohes Risiko für eine sehr rasche Ausbreitung in das ZNS aufweisen.

Während bei Verdacht auf eine MN bei soliden Tumoren die Kernspintomographie empfindlicher ist, erweist sich bei Leukämien oder Lymphomen die Liquorzytologie häufig als sensitiver. In der Regel sind viele Tumorzellen in der Liquorflüssigkeit nachweisbar, so dass eine Detektion mit Hilfe der Zytomorphologie oder per Immunphänotypisierung möglich ist. Die genannten Methoden reichen als alleinige Diagnosegrundlage jedoch oft nicht aus. Erst nach einer weiteren Sicherung der Diagnose kann mit der Therapie begonnen werden. Dabei sind die Therapieoptionen in den letzten Jahren insbesondere durch die intrathekale Gabe von liposomalem Cytarabin deutlich bereichert worden.

Dass liposomales Cytarabin hocheffektiv wirkt, zeigte bereits die Zulassungsstudie (Glantz MJ et al. J Clin Oncol. 1999;(10):3110-3116). Dort führte die intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin zu signifikant höheren Ansprechraten von 71% vs. 15% (p=0,002) und einer 85%igen Verlängerung der Zeit bis zum Progress gegenüber konventionellem Cytarabin. Darüber hinaus konnten mehr Patienten unter liposomalem Cytarabin die gesamte Induktionstherapie (94% vs. 63%) und Konsolidierung (59% vs. 19%) erhalten. Die Nebenwirkungen von liposomalem Cytarabin waren gering, gut zu behandeln und unterschieden sich nicht von denen des konventionellen Cytarabins. Es gab keine Interaktionen mit der gleichzeitigen systemischen Therapie.

"Auch in Bezug auf die Lebensqualität weist das liposomale Cytarabin einen wesentlichen Unterschied zu anderen Substanzen auf", erklärte Jordan. Anders als bei den sonst üblichen Substanzen Methotrexat oder freies Cytarabin, die zwei- bis dreimal wöchentlich intrathekal in den Spinalkanal gespritzt werden müssen, reicht bei DepoCyte® die einmalige Gabe alle zwei Wochen aus, um die Cytarabin-Konzentration im Liquor im therapeutischen Bereich zu halten. Dies ist für die Lebensqualität der Patienten von entscheidendem Vorteil.

Klinische Erfahrungen bestätigen gute Verträglichkeit

"Halle war eine der ersten Kliniken, in der liposomales Cytarabin bei MN eingesetzt wurde", betonte Jordan. Daher liegt nun eine umfangreiche Fallsammlung von 51 Patienten vor, die zwischen März 2004 und September 2011 am Universitätsklinikum Halle mit liposomalem Cytarabin behandelt wurden (Jahn F et al. J Clin Oncol. 2012, ASCO Annual Meeting Abstr. Vol 30, No15(suppl; abstr.e19579)). Ca. 90% der Patienten erhielten ein bis fünf Gaben des liposomalen Cytarabins. 2% bekamen bis zu zwölf intrathekale Applikationen. Dies spricht laut Jordan für die hohe Effektivität und gute Verträglichkeit der Therapie, insbesondere in Hinblick auf die Überlebenszeit, die unbehandelt kaum mehr als einige Wochen beträgt. Die bei 48 Patienten durchgeführte retrospektive Effektivitätsanalyse zeigte, dass bei 58,1% der Patienten eine Verbesserung der neurologischen Symptomatik erreicht worden war. Bei 32,6% hatte sich der Status stabilisiert und bei 9,3% hatte sich die Symptomatik unter der intrathekalen Therapie verschlechtert. 53% der Patienten hatten ein zytologisches Ansprechen im Liquor. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 20 Monaten und die intrathekale Behandlung wurde sehr gut toleriert.

Die praktischen Erfahrungen aus der Behandlung der MN-Patienten mit liposomalem Cytarabin zeigen, dass die selteneren intrathekalen Gaben die Therapie vereinfachen und die Infektionsgefahr verringern. Dies bedeutet für die Patienten vor allem eine geringere Belastung durch die Therapie und eine Verbesserung der Lebensqualität, so Jordan weiter. Sie fügte an: "Dadurch waren ebenfalls weniger ambulante bzw. stationäre Vorstellungen notwendig, was nicht nur die Patienten, sondern auch die knappen Ressourcen des Krankenhauses entlastet." Als wesentlich für den praktischen Einsatz hob Jordan hervor, dass die intrathekale Therapie mit liposomalem Cytarabin sowohl mit einer systemischen Chemotherapie als auch mit einer Ganzhirnbestrahlung kombiniert werden kann. Von großer Bedeutung für die Zukunft seien auch präventive Konzepte bei Hochrisikopatienten.

Weichteilsarkome: Pazopanib als neue Option für die Zweitlinientherapie

Weichteilsarkome sind mit 1% aller malignen Tumoren des Erwachsenen und ca. 15% kindlicher/juveniler Tumoren sehr selten und werden häufig erst in lokal fortgeschrittenen oder bereits metastasierten, nicht mehr operablen Stadien diagnostiziert, da sie keine typischen Symptome verursachen. "Hinzu kommt, dass etwa 40% aller Weichteilsarkome im Verlauf der Erkrankung metastasieren", erklärte PD Dr. med. Lars Lindner vom interdisziplinären Zentrum für Knochen- und Weichteiltumoren (SarKUM) des Klinikums der Universität München.

Vorrangiges Ziel der Therapie des metastasierten Weichteilsarkoms ist die Verhinderung der weiteren Progression unter Erhaltung bestmöglicher Lebensqualität, führte Lindner aus. Heilbar ist das Weichteilsarkom nur dann, wenn es noch nicht metastasiert ist. Das mediane Gesamtüberleben von Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom liegt bei etwa 18 Monaten, wie eine retrospektive Analyse der French Sarkoma Group ergeben hat (Italiano. J Clin Oncol 28:5s. 2010(suppl:abstr.10045)). Die Analyse zeigt auch, dass sich das Überleben innerhalb eines Zeitraumes von 20 Jahren (1987-2006) nur um etwa ein halbes Jahr verlängert hat.

In der Erstlinientherapie des metastasierten Weichteilsarkoms hat sich laut Lindner seit den frühen 70er Jahren keine Änderung ergeben. Hier gilt weiterhin Doxorubicin als Standard. Eine gerade durchgeführte randomisierte Phase-III-Studie der EORTC konnte für die Kombination von Doxorubicin mit Ifosfamid zwar ein verbessertes progressionsfreies Überleben und ein verbessertes Ansprechen zeigen, dies übersetzte sich aber nicht in ein verlängertes Gesamtüberleben (Judson et al. Ann Oncol (2012);23(suppl 9):ixe28)). Daher sollte diese Kombination laut Lindner nur Patienten mit einer Chance auf eine Tumorresektion beziehungsweise eine kurative Metastasektomie sowie hoch symptomatischen Patienten vorbehalten werden.

"Wir haben in der Praxis das Problem, dass wir bei Sarkomen kaum über Phase-III-Studien verfügen oder Substanzen einsetzen, für die keine Zulassungsstudie vorliegt“. Mit diesen Worten beschreibt der Sarkom-Spezialist das Dilemma, welches die tägliche Arbeit im Sarkom-Zentrum begleitet. Auch im Hinblick auf den dringenden Bedarf an neuen Therapien sind die Ergebnisse der PALETTE-Studie (PAzopanib expLorEd in sofT TissuE sarcoma) laut Lindner ein medizinischer Erfolg. Erstmals steht mit Pazopanib für ausgewählte Subtypen eines fortgeschrittenen Weichteilsarkoms ein oraler Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor zur Verfügung, der sich zielgerichtet gegen die Blutgefäßneubildung von Tumoren richtet (Van der Graaf WTA et al. Lancet. 2012;379(9829):1879-1886).

Drei Mal längeres medianes PFS mit Pazopanib gegenüber Placebo

In dieser randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie wurde als primärer Endpunkt das progressionsfreie Überleben (PFS) der Gesamtpopulation festgelegt. 369 Patienten erhielten einmal täglich 800 mg Pazopanib oder Placebo. Die zielgerichtete Therapie mit Pazopanib führte gegenüber Placebo zu einer signifikanten Verlängerung des medianen PFS von 7 Wochen auf 20 Wochen. Bei einer HR von 0,35 (p<0,0001) kam es zu einer 65%igen Reduktion des Progressionsrisikos im Vergleich zu Placebo.

Die EORTC-Sarkom-Studiengruppe hat für die Evaluation der Effizienz einer neuen Substanz die Progressionsarrestrate (PFS-Rate) definiert. Diese lag für Pazopanib in der PALETTE-Studie mit 58% nach 3 Monaten und 38% nach 6 Monaten deutlich über der von der Studiengruppe definierten Referenzlinie für eine aktive Substanz. In der Gesamtüberlebensanalyse zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied (p=0,256), jedoch ergab sich ein Trend zum längeren Überleben für Pazopanib mit 12,6 Monaten im Vergleich zu Placebo (10,7 Monate). Erstmalig wurden die Patienten in Abstimmung mit den Zulassungsbehörden von vornherein in unterschiedliche Sarkom-Untergruppen unterteilt, wobei die getesteten Subgruppen in ähnlicher Weise von Pazopanib profitierten. "Diese Ergebnisse führten zur Zulassung von Pazopanib, so dass wir erstmals eine Substanz haben, die in einer randomisierten Phase-III-Studie eine klare Aktivität bei zum Teil stark vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Weichteilsarkom zeigen konnte", so Lindner. Das Verträglichkeitsprofil ist gut charakterisiert, es sollte während der Behandlung vor allem auf eine regelmäßige Kontrolle des Blutdrucks und der Leberwerte geachtet werden sowie auf einen Pneumothorax und Herzinsuffizienz.

Lindner fügte hinzu: "Besonders attraktiv ist Pazopanib für unsere Patienten, da es sich dabei erstmals um eine orale Therapie handelt. Dadurch ist der Patient in der Lage, in Absprache mit dem Arzt ambulant behandelt zu werden und seine Therapie selbst zu steuern." Der Sarkom-Spezialist stellte abschließend heraus, dass Pazopanib einen Standard in der Zweitlinien-Therapie des refraktären (nicht-adipozytischen) Weichteilsarkoms darstellt.

br

Quelle: Konferenzbericht Fachpresse-Workshop "Onkologie" am 13. Mai 2013 in München, unterstützt von Bayer Vital GmbH, Mundipharma Vertriebsgesellschaft mbH & Co. KG, GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG
 
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