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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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25. Juli 2013

Initialtherapie von Patienten mit Glioblastom - Aktuelle Daten zu Bevacizumab im Überblick

Trotz intensiver Forschung hat das Glioblastom - der häufigste, hirneigene Tumor im Erwachsenenalter - eine sehr schlechte Prognose (1). Nach zwei Jahren sind nur noch 8% aller Patienten am Leben (2). Bevacizumab (Avastin®) ist ein humanisierter Antikörper, der die Bioeffekte von VEGF spezifisch blockiert (3). In zwei Phase-III-Studien und einer Phase-II-Studie wurde die Wirksamkeit von Bevacizumab bei Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom untersucht. Die Ergebnisse der Studien wurden kürzlich auf dem amerikanischen Krebskongress in Chicago vorgestellt. Sowohl die Studie AVAglio als auch die deutsche Studie Glarius geben deutliche Hinweise auf die Wirksamkeit von Bevacizumab in dieser Indikation.

Die Standardtherapie des Glioblastoms besteht aus drei Eckpfeilern: Der chirurgischen Resektion, gefolgt von einer Radiochemotherapie, an welche sich eine adjuvante Chemotherapie mit Temozolomid anschließt. Doch selbst bei Einsatz dieser therapeutischen Optionen überlebt ein Patient mit Glioblastom nach Diagnose im Mittel nur 15 Monate (2). Hauptkennzeichen des Glioblastoms ist die massive Vermehrung von Blutgefäßen, die den Tumor mit Sauerstoff und Glukose versorgen. Die Bildung dieser Gefäße wird hauptsächlich durch die tumorspezifische Ausschüttung von Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) verursacht (4). Diese Erkenntnis gab die Rationale, die Wirksamkeit von Bevacizumab bei Patienten mit Glioblastom im Rahmen von klinischen Studien auf den Prüfstand zu stellen.

AVAglio-Studie - signifikant längeres progressionsfreies Überleben für Patienten mit Glioblastom

Entscheidende Hinweise auf die Wirksamkeit von Bevacizumab in der Primärtherapie des Glioblastoms lieferte die Studie AVAglio. In dieser Studie wurden 921 Patienten in zwei Gruppen aufgeteilt: Die Kontrollgruppe erhielt die Standardtherapie mit Bestrahlung und Temozolomid, die experimentelle Kohorte erhielt zusätzlich Bevacizumab. Als koprimäre Endpunkte wurden das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie das Gesamtüberleben (OS), als sekundäre Endpunkte Lebensqualität und der Bedarf an Kortikosteroiden untersucht. Wie die Ergebnisse zeigen, ist das PFS bei zusätzlicher Gabe von Bevacizumab mit 10,6 Monaten um 4,4 Monate signifikant länger als im Kontrollarm mit 6,2 Monaten (p < 0,0001) (5). Das OS war dagegen nicht signifikant unterschiedlich (HR = 0,88; p = 0,0987) (6). Als einer der Hauptursachen für den fehlenden OS-Effekt muss die relativ hohe Rate an Patienten in der Kontrollgruppe gesehen werden, die nach Tumorprogress Bevacizumab als Rezidivtherapie außerhalb der Studie erhalten haben. Neben der deutlichen Verbesserung des PFS war auch die Zeit, in denen die Patienten eine stabile Lebensqualität aufwiesen, im Bevacizumab-Arm signifikant länger (p = 0,003). Parallel konnte der Bedarf an den mit erheblichen Nebenwirkungen einhergehenden Kortikosteroiden durch Bevacizumab gesenkt werden: 66% der Patienten im Bevacizumab-Arm, die zu Baseline Steroide erhielten, konnten diese absetzen - verglichen mit 47% im Placebo-Arm. Darüber hinaus konnten Patienten, die zu Baseline keine Steroide erhielten, auch weiterhin über mehr als ein Jahr (12,3 Monate) auf Steroide verzichten - verglichen mit 3,7 Monaten im Placebo-Arm (p = 0,0018) (5, 7). Auf Basis der Daten der AVAglio-Studie wurde das Zulassungsgesuch für die Erstlinientherapie des Glioblastoms mit Bevacizumab bei den Gesundheitsbehörden in der EU und der Schweiz eingereicht.

RTOG-0825 Studie - ein kontroverses Ergebnis wirft Fragen auf

Im Unterschied zur AVAglio-Studie wurden in der plazebokontrollierten, randomisierten Phase III-Studie RTOG-0825 ausschließlich Patienten nach chirurgischer Resektion eingeschlossen. Patienten, die lediglich eine Biopsie erhielten, nahmen nicht teil. Die Therapie mit Bevacizumab wurde drei Wochen später begonnen und die Patienten erhielten eine größere Anzahl an adjuvanten Zyklen mit Temozolomid. Neben der Lebensqualität wurde auch die neurokognitive Funktion der Patienten untersucht. Bei den insgesamt 637 eingeschlossenen Patienten ergab sich im Gegensatz zur AVAglio-Studie kein statistisch signifikanter Effekt hinsichtlich des PFS. Wenngleich das PFS mit 10,7 Monaten im Bevacizumab-Arm ebenfalls verglichen zu 7,3 Monaten im Kontrollarm deutlich länger war, erreichte dieser Parameter nicht den initial festgelegten, statistischen Schwellenwert von 4 Monaten. Die explorativen Endpunkte, Lebensqualität und neurokognitive Funktion werden momentan kontrovers diskutiert (8, 9).

Glarius-Studie - sowohl progressionsfreies Überleben als auch Gesamtüberleben deutlich verlängert

In einer deutschen Studie wurde der Effekt von Bevacizumab bei Patienten mit negativem Methylierungsstatus (MGMT) untersucht. Diese molekular definierte Subgruppe (ca. 70% aller Patienten mit Glioblastom) von Patienten hat in der Regel - möglicherweise aufgrund der mangelnden Wirksamkeit der Chemotherapie mit Temozolomid - eine deutlich schlechtere Gesamtprognose (10). In der Glarius-Studie wurde deshalb die Wirksamkeit von Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan, einem alternativen Chemotherapeutikum, untersucht, und zwar verglichen mit der Standardtherapie Temozolomid. Die Ergebnisse belegen nicht nur erneut einen signifikanten PFS-Zuwachs unter der Behandlung mit Bevacizumab, sondern auch einen Vorteil im Gesamtüberleben von 1,8 Monaten in der Interimsanalyse (11). Die endgültigen OS-Resultate werden Ende 2013 erwartet. Die Verträglichkeit von Bevacizumab war vergleichbar mit der AVAglio-Studie und der RTOG-0825 Studie. Zusammenfassend demonstriert diese Studie einen hochsignifikanten Benefit von Bevacizumab kombiniert mit Irinotecan in dieser prognostisch ungünstigen Patientengruppe.

Fazit

Bevacizumab könnte zu einer wichtigen neuen Therapieoption in der Behandlung von Patienten mit neu diagnostiziertem Glioblastom werden. Mit AVAglio und Glarius belegen zwei Studien die Wirksamkeit des VEGF-Inhibitors in dieser Indikation. Patienten mit negativem Methylierungsstatus scheinen besonders von der Behandlung mit Bevacizumab zu profitieren. Das Zulassungsgesuch für die Erstlinientherapie des Glioblastoms mit Bevacizumab wurde bei der EMA eingereicht.

Literaturhinweise:
(1) Wen P et al., N Engl J Med 2008; 359 (5): 492-507
(2) Tran B et al, J Clin Neurosci 2010; 17 (4): 417-21
(3) Spencier P, Expert Rev Anticanc Ther 2012; 12 (1): 9-18
(4) Merrill M et al., J Neurosurg 2005; 103 (5): 853-868
(5) Chinot O et al., Neuro-Oncol 2012; 14 (Supp. 6); vi102: Abstract OT-03
(6) Wick W et al., J Clin Oncol 2013; 31 (15 Suppl I): Abstract 2002
(7) Henrikkson R et al., J Clin Oncol 2013; 31 (15 Suppl I): Abstract 2005
(8) Gilbert M et al., J Clin Oncol 2013; 31 (15 Supp. I): Abstract 0001
(9) Clinicaltrials.gov. NCT00884741 RTOG-0825 trial. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00884741?term=NCT00884741&rank=1
(10) Hegi M et al., N Engl J Med 2005; 352, (10): 997-1003
(11) Herrlinger U et al., J Clin Oncol 2013; 31 (Suppl): Abstract LBA 2000

 
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