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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. September 2012

Immuntherapeutische Ansätze bei AML: Deutliche Fortschritte in der Erhaltungstherapie durch Ceplene/IL-2

Die immuntherapeutisch wirksame Erhaltungstherapie aus Histamindihydrochlorid (Ceplene®) und Interleukin-2 (HDC)/IL-2) konnte, wie Studien belegen, bei AML-Patienten in erster kompletter Remission, die nicht für eine allogene Stammzelltransplantation in Frage kamen, das Rezidivrisiko reduzieren und die Remission stabil erhalten. Im Rahmen eines Symposiums während des diesjährigen Europäischen Hämatologiekongresses (EHA) in Amsterdam waren sich die Experten einig, dass die immuntherapeutische Erhaltungstherapie einen wichtigen Stellenwert einnimmt, um dem Behandlungsziel - einer Langzeitremission - näher zu kommen. Neue Studien zeigen auch, wie wichtig die genaue Klassifikation der AML ist: Demzufolge führt HDC/IL-2 bei Nicht-M2 AML, insbesondere bei M4/M5-Leukämien zu besonders guten Resultaten, da diese Subtypen funktionelle Histamin-Rezeptoren exprimieren, die gezielt durch die Immuntherapie mit HDC/IL-2 inhibiert werden.

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Die AML ist eine Leukämieform, die durch die klonale Proliferation neoplastischer myeloischer Vorstufen charakterisiert ist. Die Inzidenz der Neuerkrankungen liegt bei etwa 2-4 Fällen pro 100.000 Einwohner/Jahr und steigt mit zunehmendem Alter an (1). Früher betrug die durchschnittliche Lebenserwartung nach der Diagnose einer akuten Leukämie nur Wochen bis wenige Monate. Diese äußerst schlechte Prognose konnte durch neue Behandlungsmöglichkeiten verbessert werden. Allerdings ist für eine dauerhafte Remission die Eradikation residueller Blasten mittels Konsolidierungstherapie notwendig, da es sonst rasch zu einem Rezidiv der Grunderkrankung kommt. Das hohe Rezidivrisiko stellt demzufolge noch immer die größte Barriere in der Therapie der AML dar, wie Professor Jacob Rowe, Jerusalem, Israel, zu Beginn des Symposiums erläuterte. Idealerweise sollten nicht-toxische zielgerichtete oder immuntherapeutische Erhaltungstherapien zum Erreichen einer Langzeitremission der AML eingesetzt werden. Rowe verwies darauf, dass die Suche nach geeigneten Erhaltungstherapien sich in der Vergangenheit als schwierig erwiesen hat. Hoffnungen wurden beispielsweise lange Zeit darauf gesetzt, die verbliebenen leukämischen Blasten durch eine Immunstimulation mit IL-2 vernichten zu können. Wie mehrere Studien belegt haben, war dieses Konzept nicht erfolgreich.

Starke Rationale für Immuntherapie als Erhaltungstherapie bei AML

Trotzdem spricht viel für den Einsatz einer Immuntherapie zur Rezidivprophylaxe, bekräftigte Professor Jochen Greiner, Ulm. Dazu ist es wesentlich, die momentan verfügbaren Therapieoptionen genau zu betrachten. Möglichkeiten für eine Rezidivprävention nach Ansprechen auf die Primärtherapie sind die Konsolidierung, die Stammzelltransplantation und eventuell eine Erhaltungstherapie. Eine Konsolidierung in Form einer intensiven Chemotherapie bietet eine Aussicht auf langfristiges Überleben. Allerdings ist sie mit einem hohen Risiko behaftet, die Sterblichkeit ist gerade bei älteren Patienten erhöht (2). Eine Erhaltungstherapie mit zytotoxischen Substanzen ist oft nur eingeschränkt möglich, denn kumulative Toxizitäten führen immer wieder zu notwendigen Dosisreduktionen oder zum Therapieabbruch. Die allogene Stammzelltransplantation wiederum ist bei älteren Patienten mit einer erhöhten Morbidität und Mortalität assoziiert, hauptsächlich durch infektiöse Komplikationen sowie eine Graft-versus-Host Disease (GvHD). Die Immuntherapie weist dagegen den Vorteil auf, dass durch Beeinflussung des Immunsystems – insbesondere durch die Förderung der Funktionen von NK-Zellen und T- Zellen - das Rezidivrisiko gesenkt werden kann. Zudem ist sie nicht stark myeloablativ. Greiners Ansicht nach spricht damit eine starke Rationale für den Einsatz einer Immuntherapie. Zudem können sich immuntherapeutische Ansätze gegen Leukämie-assoziierte Antigene (LAA) richten. LAA sind immunogene Strukturen, die eine spezifische T-Zell-Antwort bei der AML hervorrufen, so Greiner weiter. Patienten mit einer hohen LAA-Expression überleben wesentlich schlechter (3, 4). Bisherige Erkenntnisse legen nahe, dass gegen die LAA indirekt durch eine Immuntherapie vorgegangen werden kann.

IL-2 und Histamindihydrochlorid wirken synergistisch

Als Immuntherapie bietet sich die Kombination aus Histamindihydrochlorid (HDC) und IL-2 an. Hierbei hat HDC die Aufgabe, Lymphozyten zu schützen, insbesondere NK-Zellen und T-Zellen, die für die immunvermittelte Zerstörung restlicher Leukämiezellen verantwortlich sind. Dies geschieht durch die Blockade der Produktion von Sauerstoff-Radikalen und der Hemmung der NADPH-Oxidase (5). IL-2 soll die Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen fördern, indem es die antileukämischen Eigenschaften dieser Zellen aktiviert und zusätzlich eine Ausbreitung dieser Zellpopulationen durch Induktion der Zellzyklusproliferation ermöglicht. Die gleichzeitige Gabe der beiden Substanzen kann somit die antileukämischen Funktionen von NK-Zellen und T-Zellen optimieren. Greiner geht von einem synergistischen Effekt der beiden Substanzen aus.

Schutz vor AML-Rezidiven durch Immunmodulation in der Praxis bestätigt

Diese Erkenntnisse bildeten die Basis für eine klinische Phase-III-Studie mit HDC/IL-2, sagte Professor Gert Ossenkoppele, Amsterdam. Diese Zulassungsstudie zeigte, dass IL-2 und HDC gemeinsam zur Elimination residueller leukämischer Zellen führen und Schutz vor AML-Rezidiven bieten (5). In der randomisierten Studie wurde die Behandlung mit HDC plus IL-2 verglichen mit keiner Behandlung bei insgesamt 261 Patienten in erster Remission (CR1) und bei weiteren 59 Patienten in erneuter Remission nach Rezidiv. 160 Patienten applizierten IL-2 und HDC subkutan zweimal täglich über drei Wochen bis zu zehn Zyklen lang. Am Ende der 3 Jahre Nachbeobachtungszeit war das leukämiefreie Überleben (LFS) bei allen an der Studie teilnehmenden Patienten sowie in der CR1-Subgruppe unter HDC/IL-2 signifikant länger als im Kontrollkollektiv (p=0,011 bzw. p=0,008). Bei den CR1-Patienten stieg die mediane Dauer des LFS durch die Behandlung mit der Zweierkombination von 291 Tagen auf 450 Tage. Die Anzahl der CR1-Patienten, die drei Jahre lang leukämiefrei bleiben, war ebenfalls höher als in der Kontrollgruppe (40% vs. 26%). Ein deutlicher Benefit (p=0,009) stellte sich auch bei Patienten nach einer intensiven Vorbehandlung mit Hochdosis-Cytarabin oder autologer SCT ein. Nach einer Beobachtungszeit von 3 Jahren zeigte sich eine signifikante Verlängerung des LFS im Behandlungsarm mit HDC/IL-2 im Vergleich zum Kontrollarm.

 

Abb. 1: Phase-III-Studie erreicht alle primären Studienendpunkte.
 

Dieser Vorteil blieb laut Ossenkoppele nach einem Follow-up von über 5 Jahren erhalten: In der gesamten Studienpopulation zeigte sich weiterhin ein signifikanter Vorteil im LFS durch Behandlung mit HDC/IL-2 (P = 0,017): Das 5-Jahres LFS betrug 30% versus 21% bei alleiniger Beobachtung. Auch in der Analyse der CR1-Patientensubpopulation zeigte sich der Vorteil für die mit HDC/IL-2 behandelte Population (34% vs. 23%; P = 0,025).

Vorteile sprechen für klinischen Einsatz

Der niederländische Hämatologe verwies weiter auf die wichtige Tatsache, dass diese Therapie ebenfalls gut verträglich ist. Die Symptome (lokale Hautreaktion an der Injektionsstelle, Fieber, Hautrötung, Kopfschmerzen, Müdigkeit, Übelkeit) waren meist mild und konnten einfach ambulant beherrscht werden. Insgesamt wurde in der Studie über keine relevante Beeinträchtigung der Lebensqualität berichtet. Eher im Gegenteil, meinte Ossenkoppele, die mögliche ambulante Applikation der Therapie trägt zu einem Zugewinn an Lebensqualität bei. Die gute Verträglichkeit wurde auch dadurch belegt, dass keine klinisch relevante Leuko- oder Thrombopenie unter einer HDC/IL-2 Therapie auftrat.
 

Tabelle 1: Übersicht über die unerwünschten Wirkungen
der HDC/IL-2-Therapie.
 

Basierend auf diesen Daten mit Verlängerung des LFS und geringer Nebenwirkungsrate wurde für die Kombinationstherapie von HDC mit IL-2 die Zulassung für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit AML in erster kompletter Remission erteilt. Angesichts dieses guten Profils aus hoher Effektivität und geringer Toxizität wünscht sich Ossenkoppele einen häufigeren Einsatz dieser Substanzen zur Remissionserhaltung der AML.

Bei M4/M5-Leukämien besonders hohe Effektivität

Professor Fredrik Thorén, Göteburg, Schweden, verwies darauf, dass der Mechanismus von HDC zwar noch nicht vollständig aufgeklärt ist, jedoch viel dafür spricht, dass er hauptsächlich auf der Inhibition reaktiver Sauerstoffspezies (ROS oder „freie Sauerstoffradikale“) beruht, die von Monozyten/Makrophagen und Granulozyten synthetisiert werden können. ROS begrenzen bekanntlich die antileukämischen Wirkungen von Lymphozytenaktivatoren wie IL-2, indem sie in NK-Zellen und T-Zellen Dysfunktion und Tod durch Apoptose auslösen. HDC wiederum hemmt die NAPDH-Oxidase, die die Bildung und Freisetzung von ROS einleitet. Durch Hemmung der Oxidasefunktion und Reduzierung der ROS-Produktion schützt HDC die von IL-2 aktivierten NK-Zellen und T-Zellen vor der durch freie Sauerstoffradikale induzierten Inhibition und Apoptose.

Eine neue Arbeit, die auf Laboruntersuchungen seiner Arbeitsgruppe beruht, untersuchte die Produktion von freien Sauerstoffradikalen insbesondere bei AML-Blasten mit monozytärer Differenzierung (6). Sie zeigt, dass die AML-Subtypen der FAB-Klassen M4/M5 in starkem Maß NADPH-Oxidase exprimieren. Damit wird nicht nur durch die ROS-Produktion der Oxidase ein Selbstschutz ausgeübt, sondern auch gleichzeitig die Apoptose der NK- und T-Zellen getriggert.

Bei myoblastischen Leukämiezellen, die dem Subtyp M2 angehörten, konnte keine erhöhte ROS-Produktion nachgewiesen werden. Eine weitere, aktuelle Studie überführte diese Ergebnisse in die klinische Praxis (7). Dabei konnte nicht nur bestätigt werden, dass die AML Subtypen M4/M5 durch eine besondere ROS-Produktion gekennzeichnet sind, sondern auch, dass sie zusätzlich eine außergewöhnlich hohe Expression von funktionellen Histamin H2-Rezeptoren aufweisen – im Gegensatz zu M2-Subtypen. Damit liegt bei ihnen eine Zielstruktur für HDC vor, das durch Blockade der H2-Rezeptoren die NADPH-Oxidase und damit die ROS-Produktion ausschaltet.

Thorén zeigte sich aufgrund dieser neuen Erkenntnisse überzeugt, dass durch den Einsatz der Histamin-basierten Immuntherapie besonders gut die Elimination von Restblasten bei M4/M5-Subtypen gelingt. Eine post-hoc Analyse der Zulassungsstudie für HDC/IL-2 gibt ihm Recht: Sie zeigte, dass alle Subgruppen außer FAB/M2 AML von dieser Therapie profitierten. Bei allen Nicht-M2 AML (FAB M0, M1, M4, M5, M6, M7) führte die HDC/IL-2 Therapie zu einer signifikanten Verlängerung des Leukämiefreien Überlebens (p<0,0089). Nach 72 Monaten waren nahezu die Hälfte der Patienten in dieser Gruppe noch leukämiefrei, im Vergleich zu weit unter 20% in der Kontrollgruppe (Abb.3). Besonders stark ausgeprägt war dieser Effekt bei AML-Patienten der FAB-Klasse M4/M5. Das Gesamtüberleben konnte in diesen Subgruppen ebenfalls verbessert werden (p<0.05).
 

Abb. 2: HDC/IL-2 ist besonders effektiv bei allen Nicht-M2-Subtypen der AML.
 

Fazit: Effektive und verträgliche Erhaltungstherapie mit HDC/IL2 gezielt nutzen

Die Kombination von Histamindihydrochlorid und IL-2 ist eine effektive Erhaltungstherapie bei AML. Zudem ist die Therapie verträglich und führt zu keiner Beeinträchtigung der Lebensqualität der durch ihre Erkrankung ohnehin belasteten Patienten. Neuere Studien zeigen, dass die Bestimmung der FAB-Klasse in der klinischen Praxis wesentlich ist, da alle Nicht-M2-Leukämien und insbesondere die FAB-Klassen M4 und M5 NADPH-Oxidase produzieren und damit die Apoptose von NK- und T-Zellen auslösen können. Da bei diesen Leukämien aber auch besonders viele Histamin H2-Rezeptoren exprimiert werden, ist damit die Rationale für den Angriff einer Histamin-haltigen Immuntherapie wie HDC/IL-2 gegeben. In der klinischen Praxis konnte diese gezielte Effektivität bereits belegt werden. Eine Reihe von Nicht-interventionellen Studien wird demnächst gestartet, um den klinischen Einsatz dieser Substanz noch weiter zu optimieren.

br

Literaturhinweise:
(1) National Cancer Institute: Acute myeloid leukemia.
(2) Estey EH: General approach to and perspectives on clinical research in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Seminars in Hematology 2006; 43: 89-95
(3) Greiner J. et al. Blood 2008; 111: 1357-1365
(4) Guinn B. et al. Blood 2009; 113: 1203-1204
(5) Brune M et al. Blood 2006; 108: 89-96
(6) Aurelius J et al. Blood. 2012; 119(24): 5832-5837
(7) Aurelius J et al. Haematologica. 2012; 97 (12)
(8) Thorén FB et al. EHA 2011: Abstr. 056

Quelle: MEDA
 
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