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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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30. März 2015

Immunonkologische Therapie beim NSCLC: PD-L1-Expression und Mutationslast robuste Prädiktoren für Ansprechen

"Das Bronchialkarzinom wurde nie als immunologischer Tumor angesehen", sagte Prof. Peter Brossart, Bonn, in einem Satellitensymposium im Rahmen des Pneumologie-Kongresses in Berlin. Die platinhaltige Chemotherapie in der Erstlinientherapie ist beim NSCLC Standard. Mit Etablierung der TKI ließ sich eine Steigerung des Gesamtüberlebens erreichen, allerdings limitiert durch das Auftreten von Resistenz und nicht bei der Entität Plattenepithelkarzinom. Jetzt kommen mit dem immunonkologischen Ansatz der PD-1-Checkpoint-Blockade nach dem Melanom auch beim NSCLC ganz neue Kombinationsmöglichkeiten in den Blick.

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Dass Tumoren von Immunzellen infiltriert werden, hatte Virchow bereits 1863 beobachtet. Mittlerweile weiß man, dass drei Szenarien ablaufen können: im günstigsten Fall werden die Tumorzellen vom Immunsystem vollständig eliminiert, oder aber es besteht ein Equlibrium, unter dem Tumorzellen überleben (und nach Jahren einen Tumor/ ein Rezidiv auslösen können), oder es greift der Escape-Mechanismus des Tumors, weil die Fremdantigen-Präsentation der T-Zellen ineffektiv ist.

Hier kommen nun die T-Zell-aktivierenden bzw. inhibierenden Checkpoint-Moleküle CTLA4 (Ipilimumab und Abatacept, das bei Autoimmunerkrankungen zum Einsatz kommt) und anti-PD-1-Antikörper (Pembrolizumab, Nivolumab) zum Einsatz. "Wenn das Immunsystem einmal "angeworfen" wurde, bleibt das Ansprechen bestehen, bei akzeptabler Toxizität, dies konnte aktuell für Pembrolizumab in einer gepoolten Analyse beim fortgeschrittenen NSCLC gezeigt werden. Und: Je höher die PD-L1-Expression, desto besser das Ansprechen" (1),  sagte  Brossart. "Künftige Studien werden hoffentlich zeigen, dass sich damit auch das Langzeitüberleben verbessert."

Bei Neudiagnose eines NSCLC wird heute zunächst die Tumor-DNA auf aktivierende Mutationen wie EGFR sowie auf genomische Aberrationen wie ALK und ROS1 getestet, sagte Dr. Andreas Scheel, Köln. "Die bisherigen Single-Test-Assays (FISH) bleiben für genomische Aberrationen zunächst weiter bestehen, werden aber sukzessive abgelöst vom Sequenzing des Multiplex-Assays, mit dem sich parallel ein ganzes Gen-Panel analysieren lässt, womit Patienten für Studien stratifiziert werden können. Der nächste Schritt nach diesem Next-Generation-Sequenzing wird das sogenannte Hybrid-Capture-Sequenzing, mit dem u.a. ALK, EGFR und KRAS erfasst werden können."

In Studien mit den beiden anti-PD-1-Antikörpern Nivolumab und Pembrolizumab konnte gezeigt werden, dass Raucher mit einem besseren Ansprechen reagieren als Nichtraucher. Dies, so Brossart, wird mit der höheren Anzahl von Mutationen bei Rauchern im Vergleich zu Nichtrauchern erklärt, sowie mit dem Vorliegen vieler abnormer Proteine und eines Entzündungsgeschehens, das das Infiltrieren des Tumors mit Immunzellen - das Target der Therapie - bewirke, sagte Brossart. Damit die PD-1-Blockade greifen kann, wenn keine tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs) "vor Ort" sind, muss offenbar eine "Imflammationsbereitschaft" herbeigeführt werden. Damit erhält die Immuntherapie neuen Auftrieb als Kombinationspartner für Zytokine, Chemo-, Target-, Strahlentherapie, Deacetylase-Inhibitor 5-Aza o.ä., um Ansprechen und Langzeitüberleben weiter zu steigern, selbst bei zunächst nicht vorhandenen tumorinfiltrierenden Lymphozyten, schloss er.

Unabhängig von einer Biomarker-Testung gibt es die Indikation für eine PD-1-Checkpoint-Blockade beim Melanom sowie als Zweitlinie beim Plattenepithelkarzinom-NSCLC. "Der immunhistochemisch ermittelte Biomarker PD-L1 gilt bei einem negativen Testergebnis als prädiktiv für ein schlechteres Ansprechen, bedeutet aber nicht, dass der Patient gar nicht auf den Inhibitor ansprechen wird", so Scheel. "Problematisch ist momentan noch, dass es unterschiedliche Kriterien für die PD-L1-Immunhistochemie-Testung sowie noch keinen Konsens zur Beurteilung gibt (2). "Der PD-L1 IHC hat wegen seines hohen prädikiven Werts therapeutische Relevanz, wenn die offenen Fragen geklärt sind."

Die Fachgesellschaften sollten einen einheitlichen Cut-off für die PD-L1-IHC-Kategorisierung festlegen, sagte Prof. Michael Thomas, Heidelberg. KEYNOTE 001 (NCT01295827) war die erste Studie mit Pembrolizumb beim NSCLC, wobei 1% PD-L1-Positivität in der Immunhistochemie als Voraussetzung festgelegt wurde. Die ORR lag bei 26%, das mediane progressionsfreie Überleben bei 6 Monaten. Remissionen waren langanhaltend, allerdings dauerte die Zeit bis zum Ansprechen mit 6-8 Wochen länger als unter Chemotherapie, so Thomas. Garon et al. (3) zeigten bei multipel (>3) vorbehandelten Patienten durch anti-PD-1-Inhibition, dass 50-65% der Remissionen länger als 1 Jahr stabil gehalten werden konnten (PD-L1-IHC 2% definiert als schwach positiv, 10% als positiv).

Je mehr Mutationen, desto besser das Ansprechen

Für die Mutationstestung hat man in einer NSCLC-Studie mit Pembrolizumab (n=34) (4) per Whole-Exon-Sequenzing sehr variable Muster zwischen 50 und 1.000 Mutationen gesehen und den Cut-off bei 178 Mutationen angelegt. Bei Patienten mit <178 Mutationen betrug das Ansprechen 14%, bei Patienten  ≥178 Mutationen aber lag es bei 75%, was die prädiktive Aussagekraft der Mutationsanzahl unterstützt. Auch der "durable clinical benefit" (DCB) war mit 77% vs. 22% in der Gruppe der Patienten mit hoher Mutationslast wesentlich höher als in der Gruppe mit niedrigerer Mutationslast. In einer gepoolten Analyse stratifiziert nach Rauchern und Nichtrauchern ergab sich eine ORR von 65% bei den Patienten mit "Raucher-Gensignatur" vs. 17% mit Nie-Raucher-Signatur. (p= 0,004).

"Auch bei der Mutationstestung wird es keine Ja/Nein-Entscheidung geben, sondern nur eine höhere oder niedrigere Wahrscheinlichkeit für ein Ansprechen. Da es sich um ein sehr komplexes Zusammenspiel zwischen dem Tumor und dem Immunsystem handelt, wird man nicht nur einen, sondern immer mehrere Marker brauchen. PD-L1-Expression und Mutationslast gemeinsam erlauben jedoch schon eine sehr klare Aussage", so Scheer abschließend.

ab

Literaturhinweise:
(1) Garon EB, ESMO 2014, LBA43
(2) Kerr J et al. Thorac Oncol 2015
(3) Garon EB et al. J Clin Oncol 2014, #8020
(4) Rizvi NA et al. Science 2015, DOI: 10.1126/science.aaa1348

Quelle: MSD-Satellitensymposium "Neue Entwicklungen in der ImmunOnkologie beim NSCLC, Berlin, 19.3.15
 
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