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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Juli 2016

Immun-Checkpoint-Blockade: Faktoren für heterogenes Ansprechen

Immun-Checkpoint-Blockaden wie die Inhibition von CTLA4 und der PD-1/PD-L1-Achse als immuntherapeutische Therapiesansätze sind bei verschiedenen Entitäten und Histologien auf dem Vormarsch. Bei einigen Patienten gelingt es derzeit jedoch nicht, die Neoplasie zu kontrollieren. Das heterogene Ansprechen auf Immuntherapie wird vermutlich durch Krebszell-Autonomie, Tumor-Microenvironment sowie patientenrelevante Faktoren beeinflusst.
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Jonathan Pitt et al. beschreiben in ihrem Review (1), dass es Hinweise über das starke Zusammenwirken des Immunsystems mit der Darmflora des Patienten in Bezug auf das Ansprechen auf die Checkpont-Blockade-Immuntherapien gibt, welche das heterogene Ansprechen auf diese Therapien mitbestimmen. Dazu zählen neben höherem Lebensalter, Übergewicht, Diabetes (Insulin und Insulin-like-Growth-Factor 1-Signaling führen beispielsweise zu einer Herunterregulation des mTOR-Komplexes), Rauchen, Komorbiditäten mit Einnahme weiterer (immunsupprimierender) Medikamente auch der Hormonstatus sowie der Immunstatus des Patienten (z.B. Anzahl von tumorinfiltrierenden Lymphozyten (TILs), Expression wichtiger Immunsignaling-Moleküle wie Treg sowie Onkogen-SIgnaling (EGFR, Wnt Pathway)). Eine nicht unerhebliche Rolle spielt auch die Ernährung (Vitaminversorgung, vor allem Vitamin E, Mineralien) und die Zusammensetzung der Darmflora, deren Zusammensetzung wiederum von Rauchen, Medikamenteneinnahme, Ernährung maßgeblich gesteuert wird.

Bacteroides spp. offenbar immunogen wirksam

Sie stellen ein Konzept vor, wie vor oder während der Therapie eine Modulation der Darmflora das therapeutische Outcome nach Checkpoint-Blockade optimieren könnte. So haben Vétizou et al (2) gezeigt, dass eine CTLA4-Blockade bestimmte Bacteroides-Spezies im Inneren der Mukusschicht akkumuliert. Vor allem Bacteroides fragilis konnte offenbar in Abhängigkeit von IL-12 potente Th1-Zell-Immunantworten auslösen und den Wirt damit gegen den Tumor schützen, ähnliches gilt auch für Bifidobacterium (3).

Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass die Darmflora, die bei einer Krebserkrankung zugunsten der Onkogenese verändert ist, auch zugunsten des Wirts gegen den Tumor in ihrer Zusammensetzung verändert werden kann. Auf diese Weise könnte eine Immuntherapie noch erheblich unterstützt werden – hin zur Tumorkontrolle. Noch kann man die "perfekte" mikrobielle Zusammensetzung der Darmflora für einen Patienten, der Immuntherapie erhalten soll, nicht nennen, aber es gibt bestimmte Hinweise auf günstige, immunogen wirksame Spezies. Eine mögliche Supplementation sogenannter Onkomikrobiotika zusätzlich zu einer Immuntherapie sollte daher als vielversprechende Option weiterverfolgt werden.
(übers. AB)
Literatur:
(1) Jonathan M. Pitt, Marie Vétizou, Romain Daillère et al.
Resistance Mechanisms to Immune-Checkpoint Blockade in Cancer: Tumor-Intrinsic and -Extrinsic Factors
Immunity Volume 44, Issue 6, p1255–1269, 21 June 2016
http://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(16)30204-7

(2) Vétizou, M., Pitt, J.M., Daillère R et al.
Anticancer immunotherapy by CTLA-4 blockade relies on the gut microbiota. Science 2015,350, 1079–1084.
http://science.sciencemag.org/content/350/6264/1079

(3) Sivan, A., Corrales, L., Hubert et al.
Commensal Bifidobacterium promotes antitumor immunity and facilitates anti-PD-L1 efficacy. Science 2015, 350, 1084.1089.
http://science.sciencemag.org/content/350/6264/1084
 
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