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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Juli 2015

Management der Immunthrombozytopenie: Erfahrungen mit dem TPO-R-Agonisten Eltrombopag

In den vergangenen zehn Jahren hat es in der Forschung und im klinischen Umfeld der Immunthrombozytopenie (ITP) zahlreiche Veränderungen gegeben: angefangen von weitergehenden Untersuchungen zur Pathophysiologie der Erkrankung bis hin zu den ersten randomisierten, kontrollierten Studien mit für ITP spezifischen Pharmakotherapien und zur Einführung der Thrombopoetin-Rezeptor-(TPO-R)-Agonisten. Darüber waren sich die Experten auf einem von Novartis Oncology veranstalteten Satellitensymposium anlässlich des Kongresses der European Hematology Association (EHA) einig.

Aufgrund der Forschungsaktivitäten haben sich die Behandlungsstrategien bei ITP stark gewandelt, was sich auch in den seit den 1990er Jahren erschienenen Leitlinien widerspiegelt. Dies gilt insbesondere für den Stellenwert einzelner Therapieoptionen, etwa Splenektomie, Rituximab oder TPO-RA, in Bezug auf den Zeitpunkt ihres Einsatzes bzw. ihre Priorität gegenüber anderen Maßnahmen im persistierenden bzw. chronischen Stadium der Erkrankung. Mit verbesserten Kenntnissen über pathophysiologische Zusammenhänge sind neue Therapien und Strategien in den Vordergrund gerückt. Zu den möglichen Kriterien für die Therapieentscheidung zählen heute nicht nur die Thrombozytenzahl, sondern auch Erkrankungsstadium, Blutungsschwere, Vorliegen von Komorbiditäten, Alter, Lebensqualität und nicht zuletzt die Präferenzen von Patient und Arzt. Daher ist eine Individualisierung der Therapie anzudenken, da heutzutage dem Patienten mehr Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen, diese jedoch auch an Komplexität gewonnen haben.
 
Zu den neueren therapeutischen Optionen bei ITP zählen neben hochdosiertem Dexamethason auch Thrombopoetin(TPO)-Mimetika. Vorteile dieser Substanzen sind die Verfügbarkeit Evidenz-basierter Daten, ihre Wirksamkeit auch bei splenektomierten Patienten, ein anhaltendes Ansprechen, eine gute kurzfristige Sicherheit, Umstellungsmöglichkeit und nicht zuletzt die vorhandene Zulassung. Eine Reihe von Fragen insbesondere in Bezug auf die Langzeitanwendung sind jedoch noch nicht ausreichend geklärt.
 
Daten aus Frankreich weisen darauf hin, dass die Verfügbarkeit neuerer, verbesserter Behandlungsoptionen das therapeutische Vorgehen beeinflusst. So haben dort etwa die Splenektomieraten in den Jahren 2006 – 2012 um mehr als 1/3 abgenommen (4,5).

Rasche und anhaltende Wirksamkeit bei den meisten Patienten

Derzeit stehen die zwei TPO-RA Romiplostim und Eltrombopag zur Verfügung. Weitere Substanzen befinden sich in Entwicklung. Romiplostim ist ein Fc-Peptid-Fusionsprotein, das einmal wöchentlich subkutan verabreicht wird (7). Bei Eltrombopag handelt es sich um ein „small molecule“, das einmal täglich oral eingenommen wird. Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei chronischer ITP wurden in zwei offenen und zwei randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studien untersucht. Insgesamt wurden 277 ITP-Patienten über mindestens sechs Monate und 202 Patienten über mindestens ein Jahr mit Eltrombopag behandelt (1).

Die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie Randomized Placebo-Controlled Idiopathic Thrombocytopenic Purpura (ITP) Study With Eltrombopag(RAISE) (NCT00370331) untersuchte Wirksamkeit und Sicherheit von Eltrombopag bei Erwachsenen mit chronischer ITP, die wegen dieser Erkrankung bereits vorbehandelt waren.

Es erfolgte eine Randomisierung von 197 ITP-Patienten im Verhältnis 2:1, die entweder Eltrombopag (n = 135) oder Placebo (n = 62) erhielten (1,2). Primärer Endpunkt war die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens auf Eltrombopag versus Placebo (3). Hierbei zeigte Eltrombopag eine rasche Wirksamkeit: So kam es bereits innerhalb von einer Woche Therapie zu einem Anstieg der medianen Plättchenzahl um mehr als das Doppelte (von 16.000/µl auf 36.000/µl) (2). Am Ende der 6-monatigen Behandlungsdauer zeigten 52% der Patienten in der Eltrombopag-Gruppe und 16% in der Placebo-Gruppe ein Ansprechen (definiert als Thrombozytenzahl von 50.000 – 400.000/µl) (2). Von den mit Eltrombopag behandelten Patienten sprachen 79% mindestens einmal während der Therapiephase auf die Behandlung an, verglichen mit 28% unter Placebo (2).

Aus der offenen Eltrombopag Extended Dosing Study(EXTEND)-Studie (NCT00351468) liegen Langzeitdaten von bis zu 6 ½ Jahren Behandlungsdauer (median 122 Wochen, Bereich 2 Tage bis 336 Wochen) mit Eltrombopag bei chronischer ITP vor. Von anfänglich 302 Patienten setzten 129 (43%) die Behandlung nach 2 Jahren mit kommerziell erhältlichem Eltrombopag fort und 27 (9%) verblieben in der Studie. Im gesamten Studienverlauf beobachtete man bei den mit Eltrombopag behandelten Patienten anhaltend höhere Thrombozytenzahlen und eine verminderte Inzidenz von Blutungskomplikationen. Eltrombopag wurde auch langfristig allgemein gut vertragen. Es gab keine neuen Sicherheitsbedenken während der Langzeitbehandlung im Vergleich zu den Beobachtungen in den Phase-II- bzw. -III-Studien. Bei 37 Patienten (12%) gab es Abweichungen der Leberwerte, die sich in den meisten Fällen unter der Behandlung oder nach deren Absetzen normalisierten (3).

Novartis
Literatur:

(1)    Fachinformation Revolade® 25 mg, 50 mg, 75 mg Filmtabletten; Stand: Mai 2015.
(2)    Cheng U et al. Eltrombopag for management of chronic immune thrombocytopenia (RAISE): a 6-month, randomised, phase 3 study. Lancet 2011; 377: 393-402.
(3) Bussel J et al. Update On The Safety and Efficacy Of EXTENDed Treatment With Eltrombopag (EPAG) In Adults With Chronic Immune Thrombocytopenia (ITP). Blood 2013; 122 (21): Abstract 2315 (ASH 2013).
(4) Michel M et al. Prise en charge du purpura thrombopénique immunologique en France avant la mise à disposition des agonistes du récepteur à la thrombopoïétine. Rev Med Interne 2012; 33: 305–310.
(5)    Michel M et al. Management of immune thrombocytopenia in adults: a population-based analysis of the French hospital discharge database from 2009 to 2012. Br J Haematol 2015; Mar 31. doi: 10.1111/bjh.13415. [Epub ahead of print].
(6)    Fachinformation Nplate®; Stand: Dez. 2013
(7)    DGHO Leitlinie Immunthrombozytopenie (ITP), Stand: Nov. 2013. www.dgho-onkopedia.de. Letzter Zugriff Juni 2015.

 
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