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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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08. Oktober 2015

IMW 2015: Lenalidomid/Dexamethason – ein idealer Kombinationspartner für viele Substanzen

Die direkten und vielfältigen immunologischen Wirkmechanismen machen IMiDs zu wichtigen Kombinationspartnern. Lenalidomid und niedrig dosiertes Dexamethason zusammen mit einem Proteasominhibitor zählt zu den derzeit wirksamsten Kombinationen beim rezidivierten/refraktären Multiplen Myelom (rrMM). Als sehr interessant bezeichnete Kenneth C. Anderson, Boston, Massachusetts auch die Kombination mit monoklonalen Antikörpern.

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Die immunmodulierenden Substanzen (IMiDs) wirken über viele verschiedene Wege. Neben einer direkten Wirkung auf Myelomzellen, die zur Apoptose führt, und der Wechselwirkung zwischen Myelom- und Knochenmarkstromazellen besteht eine Wirkung auf das Immunsystem. IMiDs stimulieren NK(natural killer)-, NKT-Zellen und T-Zellen, und kürzlich wurde nachgewiesen, dass sie regulatorische T-Zellen (Tregs) herunterregulieren, berichtete Prof. Anderson. Ein ebenfalls neu entdecktes Target der IMiDs Lenalidomid und Pomalidomid ist Cereblon (CRBN), Teil eines zellulären Proteinkomplexes. Die Bindung der IMiDs an diesen Komplex triggert die Degradation der Transkriptionsfaktoren Aiolos und Ikaros und führt zur IL2-Expression, erklärte Anderson.

Wegen der Wirkung der IMiDs auf das Immunsystem ist die Kombination mit anderen immunologisch wirkenden monoklonalen Antikörpern wie Elotuzumab oder Daratumumab sehr interessant und vielversprechend, sagte Anderson. Elotuzumab bindet an den Rezeptor SLAM7 (Signaling Lymphocytic Activation Molecule F7), der sich sowohl auf NK- als auch Myelomzellen befindet, nicht jedoch auf anderen Zellen im Körper. Dieser monoklonale Antikörper markiert Myelomzellen und aktiviert NK-Zellen, welche die Myelomzellen dann besser erkennen. Die Arbeitsgruppe von Tai et al. wies 2008 nach, dass die Vorbehandlung von Myelomzellen mit Lenalidomid die Elotuzumab-vermittelte ADCC (antibody dependent cell-mediated cytotoxicity) erhöht. In einer Phase-III-Studie, die kürzlich im NEJM publiziert wurde (1) verringerte sich mit der Dreifachkombination aus Elotuzumab, Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason (Rd) das Risiko einer Krankheitsprogression oder Tod im Vergleich zu Rd um 30%. Die 1- und 2-Jahres-PFS-Raten erhöhten sich auf 68% vs. 57% und  41 vs. 27% im Rd-Arm.

Eine weitere interessante Substanz ist der CD38-Antikörper Daratumumab, sagte Anderson. Mit Daratumumab konnte auch als Einzelsubstanz in einer Phase-I/II-Studie bei Patienten mit rrMM eine Ansprechrate von 36% erreicht werden (2). Wiederum erhöht Lenalidomid die Anti-Tumoraktivität. Eine Vorbehandlung mit Lenalidomid steigerte die Tumorzell-Lyse deutlich (3). Ein weiterer potentieller Kombinationspartner ist der CD38-Antikörper SAR650984.

Lenalidomid ist nicht nur ein wichtiges Mitglied im Antikörper-Team, sondern ein aussichtsreicher Kombinationspartner für Immunotoxine. Die Substanz BT062 (Indatuximab Ravtansine) ist ein Antikörper-Wirkstoffkonjugat zur Behandlung von CD138-exprimierenden Tumoren wie das Multiple Myelom. Inzwischen gebe es auch erste Hinweise auf den Vorteil einer Kombination mit Vakzinen und CAR T-Zellen. Ein geeignetes Target für CAR-T-Zellen sei z.B. BCMA (B-cell maturation antigen), das selektiv auf reifen B-Zellen und Plasmazellen exprimiert wird (4). Damit sind die Kombinationsmöglichkeiten aber noch nicht erschöpft. Denn es besteht auch eine Synergie mit Checkpoint-Inhibitoren. „Kombinierte Immuntherapieansätze sind die Zukunft“, so das Fazit von Anderson.

as
Celgene Corporation-sponsored Symposium: The Role of Immunomodulators in the Future Landscape of Multiple Myeloma. Rom, 25.9.2015
Literatur:
 
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