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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Oktober 2013

ICML 2013: ZNS-Rezidive bei Lymphomen vermeiden - neue Strategien

Je aggressiver ein NHL, desto höher ist das Risiko für eine ZNS-Beteiligung. Der Anteil bei sehr aggressiven Entitäten liegt in manchen Untersuchungen über 20%, so Prof. Eckhard Thiel, Berlin; das Risiko eines ZNS-Rezidivs liegt nach fünf Jahren zwischen 2% und 33% (Herrlinger U et al. Semin Oncol 2009). Leider sind die Modelle zur Vorhersage dieses Risikos nicht sehr zuverlässig und die Wirksamkeit der bekannten Prophylaxe-Methoden ist nicht eindeutig belegt. Die Verfügbarkeit und die Verweildauer von Medikamenten, die intrathekal oder intraventrikulär direkt in den Liquorraum gegeben werden, ist im Allgemeinen sehr schlecht, mit Ausnahme von liposomalem Cytarabin (DepoCyte®). Diese liposomale Applikationsform von Cytarabin erwies sich gegenüber konventionellem Cytarabin bei Patienten mit Lymphomen als hoch signifikant wirksamer. Die Ansprechrate (zytologische Konversion im Liquor und neurologische Stabilisierung) war mit 71% hochsignifikant besser als mit konventionellem Cytarabin (15%; p=0,006; Glantz MJ et al. JCO 1999, Phuphanich S et al. J Neuroncol 2007).

Weitere Fortschritte erwartet Thiel durch eine bessere Charakterisierung biologischer Prognosefaktoren (Phänotyp des Lymphoms, z.B. Chemokin-Rezeptoren, Zytokin-Expression, Zytogenetik, Genomik, Genexpression) und durch eine Verbesserung der Überwachung des Liquors auf maligne Zellen. Zusätzlich könnten prospektive klinische Studien zur ZNS-Prophylaxe, in denen der Fokus auf Patienten mit einem Hochrisiko-Profil liegt, wichtige Erkenntnisse liefern.

Diagnostischer Standard für die Detektion eines ZNS-Befalls bei hämatologischen Erkrankungen ist die Durchflusszytometrie an Liquor-Proben, so Prof. Lourdes Martin-Martin, Salamanca; sie ist der konventionellen Zytologie in der Sensitivität um etwa den Faktor 10 überlegen. Entscheidend sei dabei eine rasche Verarbeitung der Proben oder eine Stabilisierung mit speziellen Reagenzien (Transfix®), weil etwa Granulozyten und Monozyten nach 90 Minuten bereits zu 90% zerfallen seien. 
 
Da aber bis zu drei Viertel aller Patienten mit ZNS-Rezidiven vorher in der Durchflusszytometrie negativ gewesen seien, forderte Martin-Martin die Entwicklung neuer, sensitiverer Methoden. Sie untersuchte in einem Studienkollektiv von 114 Patienten mit neu diagnostiziertem Diffus großzelligen B-Zell-Lymphom (DLBCL) die Aussagekraft von acht potenziellen Markern, meist Oberflächenmarkern von Lymphomzellen, die auch im löslichen Zustand vorliegen. Am sensitivsten war der lösliche CD19-Marker. Die Anwesenheit dieses Markers diskriminierte hochsignifikant eine Gruppe mit schlechter Prognose bezüglich ereignisfreiem Überleben sowie Gesamtüberleben.  
 
Dies galt sowohl für das DLBCL als auch für das Burkitt-Lymphom, sowohl bei leptomeningealem als auch parenchymalem Befall. In Kombination mit der Durchflusszytometrie war die Sensitivität noch höher. Vorläufige Untersuchungen deuten an, dass bei Patienten, bei denen mit diesen hochempfindlichen Methoden kein ZNS-Befall gefunden wird, keine ZNS-Prophylaxe erforderlich sein könnte.
 
Intrathekale Prophylaxe verringert Risiko für ZNS-Rezidiv
 
Die Frage, ob ein okkulter leptomeningealer Befall bei aggressiven Lymphomen klinisch überhaupt relevant ist, wurde von Dr. Wyndham Wilson, Bethesda, diskutiert. Als okkult wird ein Befall dann angesehen, wenn Lymphomzellen in der Durchflusszytometrie, nicht aber in der klassischen Zytologie detektiert werden. In einer eigenen, noch nicht publizierten Untersuchung von 246 Patienten mit neu diagnostiziertem DLBCL aus drei Zentren fand er, dass 4,5% von ihnen einen positiven zytologischen Befund aufwiesen, aber 17% in der Durchflusszytometrie positiv waren, also 12,5% einen okkulten Befall hatten. Gegenüber den mit beiden Verfahren negativen Patienten wiesen die nur durchflusszytometrisch positiv getesteten ein hochsignifikant kürzeres Gesamt- und ZNS-Rezidiv-freies Überleben auf. Eine intrathekale Prophylaxe verringerte signifikant das Risiko für ZNS-Rezidive, und die Zahl der intrathekalen Dosen korrelierte signifikant mit einem besseren Gesamtüberleben. Die Gabe von Rituximab hatte in der Gesamtkohorte keinen Einfluss auf das Überleben, reduzierte aber signifikant das Risiko für ein ZNS-Rezidiv.
 
Das Risiko für ein ZNS-Rezidiv liegt beim DLBCL ohne ZNS-Prophylaxe bei rund 5%, unabhängig davon, welche Chemo- oder Chemoimmuntherapie die Patienten bekommen, so Dr. Steven Bernstein, Rochester. Die von Wilson genannten Daten zu den Auswirkungen von Rituximab auf das ZNS-Rezidivrisiko werfen die Frage auf, ob und bei welchen Patienten in der Rituximab-Ära eine spezielle ZNS-Prophylaxe erforderlich ist. Bernsteins Hypothese: Rituximab erniedrigt das Risiko für systemische Rezidive und damit auch das Risiko für ein Einwandern von Lymphomzellen aus der Peripherie ins ZNS. Wenn eine Prophylaxe also nicht den Patienten mit okkultem, bereits vor der Rituximab-Therapie vorhandenem ZNS-Befall nützt, dann ist sie sinnlos. Tatsächlich scheint Rituximab in einer Metaanalyse vor allem die späten Rezidive ins ZNS, die nach mehr als einem Jahr manifest werden, stark zu reduzieren, nicht jedoch diejenigen, die während des ersten Jahres auftreten (Villa D et al. Ann Oncol 2010). Aus Studien der Vergangenheit Risikofaktoren für ein ZNS-Risiko zu extrahieren, ist schwierig, weil in diesen Studien unterschiedlich selektierte Gruppen von Patienten zu verschiedenen Zeiten eine unterschiedlich geartete Prophylaxe erhalten haben. Deshalb ist es kaum möglich zu sagen, so Bernstein, ob eine Prophylaxe einen Nutzen bringt. Klar ist aus einer ganzen Reihe von Studien, dass ZNS-Rezidive ein frühes Ereignis sind, das in aller Regel während des ersten Jahres nach Diagnose auftritt. Die Verteilung auf Hirnparenchym und Hirnhäute scheint relativ gleichmäßig zu sein. Intrathekal gegebenes Methotrexat in der konventionellen Dosierung scheint nur bei Patienten von Nutzen zu sein, die noch kein Rituximab erhalten haben (Boehme V et al. Blood 2009), aber bei systemischer Gabe von hochdosiertem Methotrexat konnte eine französische Studiengruppe unabhängig von der Rituximab-Vorbehandlung einen Vorteil finden (2,7% vs. 8,3% ZNS-Rezidive, p=0,004, Tilly H et al. Blood 2003). Diese Daten wurden bestätigt durch eine australischen Studie, in der durch die Zugabe von hochdosiertem intravenösem Methotrexat zur intrathekalen Mtx-Prophylaxe die Rezidivrate im Gehirn hochsignifikant vermindert wurde (p=0,0033; Herbert K et al. ASH 2008).
 
Zur Frage, ob es noch andere Optionen gäbe, verglich Bernstein die Eliminationshalbwertzeiten von Methotrexat (4,5-14 Stunden) und konventionellem Cytarabin (1-3,4 Stunden) mit der von liposomalem Cytarabin (130–277 Stunden). Mit letzterem ließen sich im gesamten Liquorraum über zwei Wochen zytotoxische Konzentrationen von Cytarabin aufrechterhalten, unabhängig davon, ob die Applikationsroute intrathekal oder intraventrikulär war. Im therapeutischen Setting führte das zu hohen Ansprechraten und verlängerten Überlebenszeiten (Glantz MJ et al. J Clin Oncol 1998, J Clin Oncol 1999; Rubenstein JL et al. J Clin Oncol 2007; Chamberlain MC et al. J Neurooncol 2009) und zur Zulassung der Substanz. Das spricht nach Meinung von Bernstein dafür, dass liposomales Cytarabin auch die Prophylaxe von ZNS-Rezidiven verbessern könnte (eventuell in Kombination mit hochdosiertem systemischem Methotrexat) - zugelassen ist es dafür bisher nicht, betonte er.
 
Beim sekundären ZNS-Lymphom oder ZNS-Rezidiv, das bei 2%-7% aller DLBCL-Fälle auftritt, so Dr. Agnieszka Korfel, Berlin, gibt es kaum prospektive Studien und keine Standardtherapie. Eine Heilung ist nahezu ausschließlich durch eine allogene Stammzelltransplantation möglich. Voraussetzung für eine langfristige Krankheitskontrolle ist eine möglichst tiefe Remission nach Induktion mit so wenig kumulativer Toxizität wie möglich, als Vorbereitung des Patienten für die Transplantation. Für die intrathekale Therapie stehen als zugelassene Medikamente Methotrexat und konventionelles Cytarabin zur Verfügung. Rituximab ist für die intrathekale Therapie nicht zugelassen. Zwischen den genannten Substanzen gibt es hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität kaum Unterschiede. Sie sind nicht kurativ und bewirken lediglich mediane Überlebenszeiten von etwa drei Monaten. Eine systemische Chemotherapie muss die Blut-Hirn-Schranke passieren, um gegen das ZNS-Rezidiv wirksam zu sein - eine CHOP-artige Chemotherapie bringt hier keinen Nutzen, mögliche Optionen sind hochdosiertes Methotrexat oder Ara-C, Ifosfamid oder Etoposid. Hochdosiertes Methotrexat kann das Überleben verlängern, ist aber nicht kurativ (Doolittle ND et al. Blood 2008). Eine Hochdosistherapie mit nachfolgender autologer Stammzelltransplantation hingegen, bei der die Patienten zusätzlich hochdosiertes Methotrexat oder Cytarabin erhielten, schien in den Überlebenskurven möglicherweise ein Plateau zu bewirken (Bromberg JE et al. Haematologica 2013).
 
In einer eigenen, noch unveröffentlichten Phase-II-Studie von Korfel, mit 30 Patienten, die zur Induktion hochdosiertes Methotrexat und Ara-C, Ifosfamid, Thiotepa und zusätzlich intrathekales liposomales Cytarabin erhielten, und von denen 24 Patienten am Ende transplantiert werden konnten, erzielten letztere eine mediane Zeit bis zum Therapieversagen von 43,3 Monaten; die Überlebensrate nach zwei Jahren liegt bei 60%. An Langzeit-Toxizität trat nach median 36 Monaten lediglich bei einem Patienten ein irreversibles komplettes Cauda-equina-Syndrom auf, alle anderen Patienten sind in guter klinischer Verfassung. Eine Transplantations-Studie der HOVON (Doorduiyn et al. ASH 2012, Abstract #306), in der intrathekales Rituximab gegeben wurde, kam lediglich auf ein medianes progressionsfreies Überleben von sechs und ein medianes Gesamtüberleben von sieben Monaten.
 
Korfel wies erneut darauf hin, dass zur Diagnose eines ZNS-Befalls neue Techniken wie die Durchflusszytometrie zur Verfügung stehen und dass beim Nachweis eines mikroskopischen ZNS-Befalls eine unverzügliche systemische Therapie und eine intrathekale Behandlung mit ZNS-gängigen Medikamenten erforderlich seien. Mit einer hochdosierten Behandlung und nachfolgender Stammzelltransplantation könne man ein langfristiges Überleben erreichen.
 
Eine weitere, französische Phase-II-Studie zum primären ZNS-Lymphom stellte Dr. Hervé Ghesquierès, Lyon, vor: Um die Ergebnisse des C5R-Protokolls (Blay JY et al. Blood 1995) zu verbessern, wurde das Regime um die intravenöse Gabe von Rituximab und die intrathekale Gabe von liposomalem Cytarabin alle drei Wochen ergänzt (Ghesquierès H et al. ASH 2012, Abstract 796). 66% der Patienten erzielten eine komplette Remission. Bei denen, die die gesamte Chemotherapie erhalten konnten, waren es sogar 76% - im Vergleich zu 33% in einer multizentrischen Studie mit dem alten Regime (Ghesquierès H et al. Ann Oncol 2012). Fünf Patienten erlitten schwere neurologische Toxizitäten (3 Meningitiden, 1 epileptischer Anfall, 1 zerebrale Thrombophlebitis), insgesamt traten drei toxische Todesfälle auf (Infektionen bzw. Sepsis). Nach zwei Jahren lag die progressionsfreie Überlebensrate bei 67%, verglichen mit 51% unter dem einfachen Regime; insgesamt lebten nach zwei Jahren noch 82% der Patienten. Um die Rolle von intrathekalem liposomalem Cytarabin in der Erstlinientherapie des primären ZNS-Lymphoms wirklich bewerten zu können, seien randomisierte Studien erforderlich, so Ghesquierès.
 
Prof. Christian Gisselbrecht, Paris resümierte, dass eine ZNS-Prophylaxe bei lymphoblastischem Lymphom/ALL und beim Burkitt-Lymphom obligat sei. Beim DLBCL wird sie noch kontrovers diskutiert. Es gebe nur retrospektive oder aus anderen Kontexten extrapolierte Daten. Danach scheinen die durchflusszytometrische Identifizierung von Patienten mit erhöhtem Risiko und eine intensivierte Behandlung mit intrathekalem liposomalem Cytarabin, Methotrexat oder mit hochdosiertem systemischem Methotrexat bei Hochrisiko-Patienten nutzbringend zu sein. Außerdem spielt laut Gisselbrecht die Kontrolle der primären Erkrankung durch eine Verbesserung der Primärtherapie eine wichtige Rolle. Im Rezidiv stellt die autologe Stammzelltransplantation eine wirksame Salvage-Therapie dar.
 
jg
Quelle: Symposium der Mundipharma International "Can we eradicate CNS disease in lymphoma?" anlässlich der 12th International Conference on Malignant Lymphoma vom 19. bis 22. Juni 2013 in Lugano/Schweiz
 
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